专利名称：Ampk的噻吩并[2,3-b]嘧啶二酮活化剂及其治疗用途的制作方法
AMPK的噻吩并[2, 3-B]嘧啶二酮活化剂及其治疗用途本发明涉及作为AMPK (AMP活化蛋白激酶)的直接活化剂的化合物以及它们在治疗通过活化AMPK调节的障碍中的用途。例如，根据本发明的化合物可用于治疗糖尿病、代谢综合征、肥胖症、炎症、癌症和心血管疾病。发明的背景及介绍
AMPK被良好建立为细胞能量内稳态的传感器和调节剂(Hardie D. G. and HawleyS. A; uAMP-activated protein kinase: the energy charge hypothesis revisited，，Bioassays，23，1112，(2001)，Kemp B. E. et al. “AMP-activated protein kinase, supermetabolic regulator”，Biochem; Soc. Transactions, 31，162 (2003))。由于升高 AMP 水平导致的这种激酶的变构活化发生在细胞能量耗尽状态。所得到的靶标酶的丝氨酸/苏氨酸磷酸化导致细胞代谢的适应性改变以降低能态。AMPK活化诱导的变化的净效应是抑制ATP消耗过程以及活化ATP产生途径，并因此ATP的再生储存。AMPK底物的实例包括乙酰辅酶 A 羧化酶(ACC)和 HMG-CoA 还原酶(Carling D. et al. “A common bicyclic proteinkinase cascade inactivates the regulatory enzymes of fatty acid and cholesterolbiosynthesis”，FEBS letters, 223，217(1987))。磷酸化及因此抑制 ACC 导致同时的脂肪酸合成(ATP消耗)减少和脂肪酸氧化(ATP产生)增加。磷酸化及所导致的HMG-CoA还原酶的抑制导致胆固醇合成减少。AMPK的其他底物包括激素敏感脂肪酶(Garton A. J. etal. “Phosphorylation of bovine hormone-sensitive lipase by AMP-activated proteinkinase;A possible antilipolytic mechanism”，Eur. J. Biochem. 179，249，(1989))、甘油-3-憐酸酸基转移酶(Muoio D. M. et al. “AMP-activated kinase reciprocallyregulates triacylglycerol synthesis and fatty acid oxidation in liverand muscle: evidence that sn-glycerol-3-phosphate acyI transferase is anovel target”，Biochem. J.，338，783，(1999))、丙二酉先辅酶 A脱羧酶(Sarah A. K. etal. “Activation of malonyl-CoA decarboxylase in rat skeletal muscle bycontraction and the AMP-activated protein kinase activator5-aminoimidazole-4-caboxamide-l-beta-D-ribofuranoside，，，J. Biol. Chem. 275，24279，(2000) )DAMPK还涉及肝代谢的调节。通过肝升高的葡萄糖生成是2型糖尿病(T2D)中的空腹高血糖的主要原因(Saltiel et al. “New perspectives into the molecularpathogenesis and treatment of type 2diabetes”，Cell 10，517-529 (2001))。肝中的葡糖异生通过多种酶如磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)调节。AMPK的活化抑制这些基因在肝癌细胞中的转录(Lochhead et al. “5-aminoimidazole-4_caboxamide riboside mimics the effects of insulin on the expression of the 2keygluconeogenic genes PEPCK and glucose-6-phosphatase”，Diabetes，49，896-903(2000)
)oAMPK活化还下调作用于一些其他基因表达的葡糖异生。这些作用可能由于其下调关键转录因子的能力，如 SREBP-lc (Zhou G. et al.，“Role of AMP-activated proteinkinase in mechanism of metformin action” J. Clin. Invest.，108，1167 (2001))、ChREBP (Kawaguchi T.et al.，“Mechanism for fatty acids sparing effect onglucose induced transcription:regulation of carbohydrate response elementbinding protein by AMP-activated protein kinase，，J. Biol. Chem. 277，3829 (2001))、或 HNF-4 a 的會泛力(Leclerc I. et al.，uHepatocyte nuclear factor—4alphainvolved in type I maturity-onset diabetes of the young is a novel target ofAMP-activated protein kinase” Diabetes，50，1515 (2001))、或者引导憐酸化转录活化剂如 p300 (Yang W et al.， “Regulation of transcription by AMP-activated proteinkinase; Phosphorylation of p300blocks its interaction with nuclear receptors，，J.Biol. Chem. 276，38341 (2001))或 T0RC2。AMPK被视为用于收缩诱导的骨骼肌葡萄糖摄取的有吸引力候选物，因为它与AMP升高和磷酸肌酸能量储存降低平行地被活化(Hutber et al. “Electrical stimulationinactivates muscle acetyl-CoA decarboxylase and increases AMP-activatedprotein kinase” A m. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 272，E262-E66 (1997) ) 而且，AMPK 的 AICAR-诱导活化增加葡萄糖摄取(Merrill et al. “AICA Riboside increasesAMP-activated protein kinase, fatty acid oxidation and glucose uptake in rat muscle” Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 273，E 1107-E1112 (1997))伴随有葡萄糖转运子 4 (GLUT4)与质膜的融合(Kurth-Kraczek “5’ -AMP-activated protein kinaseactivation causes GLUT4translocation in skeletal muscle，，，Diabetes, 48，166
7-1671 (1999) )0骨骼肌中a2激酶死亡亚单位的过表达消除AICAR，但部分地损害收缩剌激的葡萄糖摄取(Mu J. etal. “A role for AMP-activated protein kinase incontraction and hypoxia-regulated glucose transport in skeletal muscle，，，Mol.Cell. 7，1085-1094(2001))。这些发现表明另外的途径介导收缩诱导的葡萄糖摄取，而很明显AMPK介导AICAR对葡萄糖摄取的作用。尽管对活化AMPK的上游剌激子进行了广泛研究，但是缺乏对AMPK介导的葡萄糖摄取的下游底物的考察。最近的报道揭示了 160kDa的Akt底物(AS160)是胰岛素剌激的葡萄糖摄取中涉及的Akt下游的重要底物。除了胰岛素之外，AMPK通过AICAR的收缩和活化与啮齿动物骨骼肌中的AS160增加的磷酸化有关。AS160的磷酸化响应于AICAR治疗在来自AMPK a2敲除、g3敲除和a2激酶死亡小鼠的骨骼肌中受损或消除(Treeback etal. “AMPK-mediated AS160phosphorylation in skeletal muscle is dependent on AMPKcatalytic and regulatory subunits”，Diabetes (2006))。这确证了这样的小鼠的骨豁肌中受损的AICAR剌激的葡萄糖摄取的发现(Jorgensen S. B. et al. “Knockout of the a2but not al 5’ -AMP-activated protein kinase isoform abolishes 5-aminoimidazole-4-carboxamide-lb-4 ribofuranoside but not contraction-induced glucose uptakein skeletal muscle”，J. Biol. Chem. 279，1070-1079 (2004) ) 因此，AS160 看起来是 AMPK在介导骨骼肌中的葡萄糖摄取中的下游靶标。综合起来，所有这些代谢效应表明，AMPK抑制肝葡糖异生和脂质产生，同时经由增加的脂质氧化降低肝内脂质沉积，由此改善T2D中的葡萄糖和脂质分布。最近，不仅细胞而且整体能量代谢的调节中涉及AMPK已很明显。已显示脂肪细胞来源激素痩素导致AMPK的剌激并因此导致骨骼肌中的脂肪酸氧化增加(MinokoshiY. et al. uLeptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP activatedprotein kinase”，Nature, 415，339 (2002))。导致改善的碳水化合物和脂质代谢的脂联素(另一种脂肪细胞来源激素)已被证实剌激AMPK肝和骨骼肌(Yamanauchi T. etal. ‘‘Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty acid oxidation byactivating AMP-activated protein kinase”，Nature Medicine，8，1288，(2002)，TomasE. et al. “Enhanced muscle fat oxidation and glucose transport by ACRP30globulardomain:Acetyl-CoA carboxylase inhibition and AMP-activated protein kinase activation^NASj 99, 16309，(2002))。这些情形中的AMPK的活化似乎与增加的细胞AMP水平无关，而是由于通过待鉴定的一种或多种上游激酶的磷酸化导致的。基于AMPK活化的上述结果的知识，从AMPK的体内活化预期深度有益效果。在肝中，降低的葡糖异生酶的表达将被预期减少肝内葡萄糖输出并改善总体葡糖异生；脂质代 谢中的关键酶的直接抑制和/或减少表达被预期将增加葡萄糖摄取和脂肪酸氧化，导致葡糖异生的改善，并且由于肌细胞内甘油三酸酯积累的减少导致改善的胰岛素作用。最后，能量消费应导致体重减轻。代谢综合征中的这些作用的组合被预期将显著减小形成心血管疾病的风险。卩齿齿动物中的若干研究支持这种假设(BergeronR. et al. “Effect of 5-aminoimidazole-4-carboxamide-l (beta)-D-rifuranoside infusion on in vivo glucosemetabolism in lean and obese Zucker rats”，Diabetes，50，1076 (2001)，Song S. M. et aI. u5-aminoimidazoIe-4-dicarboxamide ribonucleoside treatment improves glucosehomeostasis in insulin-resistant diabeted (ob/ob)mice，，，Diabetologia, 45，56 (2002), Halseth A. E. et al. “Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db micewith AICAR decreases blood glucose concentrations，，，Biochem. and Biophys. Res.Comm.，294，798(2002)，Buhl E.S.et al. “Long-term AICAR administration reducesmetabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature ofthe insulin resistance syndrome”，Diabetes，51，2199 (2002))。直至最近，大多数体内研究依赖于AICAR AMPK活化剂，ZMP的细胞渗透性前体。ZMP，是AMP的结构类似物，充当细胞内AMP模拟物，并且当积累至足够高水平时，能够剌激AMPK活性(Corton J. M. et al.“5_aminoimidazole-4-dicarboxamide ribonucleoside, a specific method for activatingAMP-activated protein kinase in intact cells ，，，Eur. J. Biochem.，229，558 (1995))。然而，ZMP还充当其他酶调节中的AMP模拟物，并因此不是特异性AMPK活化剂(MusiN. and Goodyear L.J.，“Targeting the AMP-activated protein kinase for thetreatment of type 2diabetes，，，Current Drug Targets-immune, Endocrine andMetabolic Disorders, 2119 (2002))。若干体内研究已经证实这肥胖症和2型糖尿病的口齿齿动物模型中的准确和慢性AICAR给予的有益效果(Bergeron R. etal. “Effect of 5_aminoimidazole-4-carboximide-lb-D ribofuranoside infusion on in vivo glucosemetabolism in lean and obese Zucker rats”，Diabetes，50，1076，(2001)，Song S. M. etal. u5-aminoimidazoIe-4-carboxamide ribonucleotide treatment improves glucosehomeostasis in insulin resistant diabetic (ob/bo)mice，，，Diabetologia，45，56，(2002)，Halseth A. E. et al.，，Acute and chronic treatment of ob/ob and db/dbmice with AICAR decreases blood glucose concentrations”Biochem. Biophys. Res.Comm. 294，798，(2002)，Buhl E. S. et al. “Long-term AICAR administration reducesmetabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature ofthe insulin resistance syndrome”，Diabetes，51，2199 (2002))。例如，肥胖 Zucker (fa/fa)大鼠中的7周AICAR给予导致如通过口服葡萄糖耐受性试验评价的血浆甘油三酯和游离脂肪酸的减少、HDL胆固醇的增加、以及葡萄糖代谢的正常化(Minokoshi Y. etal.‘‘Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activated proteinkinase”，Nature, 415，339，-2002))。在 ob/ob 和 db/db 小鼠中，8 天的 AICAR 给予将血糖减少 35% (Halseth A. E. et al. “Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations”，Biochem. Biophys.Res. Comm.，294，798(2002))。除了 AICAR之外，尽管必须确定其抗糖尿病作用依赖于这种活化的程度，但发现糖尿病药物二甲双胍在高浓度下可以在体内活化AMPK (Zhou G. etal. ”Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action”，J.Clin. Invest.，108，1167，(2001)，Musi N. et al. ”Metformin increases AMP-activatedprotein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2diabetes，，， Diabetes，51，2074，(2002))。如同利用痩素和脂联素一样，二甲双胍的剌激作用经由上游激酶的活化而是间接的(Zhou G. et al.”Role of AMP-activated protein kinase inmechanism of metformin action”，J. Clin. Invest.，108，1167，(2001))。最近，已描述了小分子AMPK活化剂。这种直接AMPK活化剂，称为A-769662，是一种噻吩并吡啶酮并诱导体内葡萄糖和甘油三酸酯的血衆水平降低(Cool B. et al. “Identification andcharacterization of a small molecule AMPK activator that treats key componentsof type 2diabetes and the metabolic syndrome”，Cell Metab.，3，403-416，(2006))。除了药理学介入外，在近年来已开发了若干转基因小鼠模型，并且当前已可获得初步结果。转基因小鼠的骨骼肌中的显性负性AMPK的表达证实AICAR对葡萄糖转运的剌激作用依赖于 AMPK 活化(Mu J. et al. “Role for AMP-activated proteinkinase in contraction and hypoxia regulated glucose transport in skeletalmuscle”，Molecular Cell，7，1085，(2001))，并因此可能不是由非特异性ZMP作用引起的。其他组织中的类似研究将有助于进一步定义AMPK活化的结果。预期AMPK的药理学作用在具有改善的葡萄糖和脂质代谢以及体重减轻的代谢综合征中具有益处。为了量化如具有代谢综合征的患者，必须满足以下5个标准中的三个I)升高的血压(高于130/85mmHg)，2) 1 于 110mg/dl 的空腹血糖，3)大于40” (男)或35” (女)腰围的腹型肥胖，以及由以下定义的血脂变化4)高于150mg/dl的甘油三酸酯升高，或5)低于40mg/dl (男)或50mg/dl (女)的HDL胆固醇降低。因此，可以在定性为患有代谢综合征的患者中通过AMPK活化实现的组合作用将提升这个靶标的兴趣。AMPK的剌激已经被证实剌激未耦合蛋白质3 (UCP3)骨骼肌的表达(Zhou M. etal. ‘‘UCP_3expression in skeletal muscle: effects of exercise,hypoxia, andAMP-activated protein kinase，，，Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.，279，E622, (2000))并因此可能是防止来自反应活性氧物种受损的一种途径。内皮NO合成酶(eNOS)已被证实通过 AMPK 介导的憐酸化活化(Chen Z. -P. et al. ^AMP-activated protein kinasephosphorylation of endothelial NOsynthase”，FEBS Letters, 443，285，(1999)),因此AMPK活化可以被 用来改善局部循环系统。AMPK在调节mTOR途径中具有作用。mTOR是丝氨酸/苏氨酸激酶并且是蛋白质合成的关键调节剂。为了抑制细胞生长和防止细胞通过葡萄糖缺乏诱导的细胞凋亡，AMPK在Thr-1227和Ser-1345处磷酸化TSC2，增加TSCl和TSC2复合物的活性以抑制m_T0R。另外，AMPK通过在Thr-2446上的磷酸化而抑制mTOR作用。因此，AMPK间接和直接地抑制mTOR的活性从而限制蛋白质合成。AMPK也可以是用于具有PI3K_Akt信号转导途径的组成性活化的许多癌症的治疗靶标。体外和体内研究中通过AICAR的各种癌细胞系的治疗弱化细胞增殖(Giri R. , “5-aminoimidazole-4-carboxamide-l-beta-4-;ribofuranoside inhibits cancer cell proliferation in vitro and in vivo viaAMP-activatedprotein kinase (AMPK) ”，J. Biol. Chem. (2005))。两个报道将用二甲双胍的治疗与糖尿病患者的癌症的较低风险联系起来(Evans J. M. “Metformin and reduced risk of cancerin diabetic patients”，BMJ, 330，1304-1305，(2005))。AMPK通过AICAR的活化已被证实降低脂肪合成酶FAS和ACC的表达，导致抑制前列腺癌细胞的增殖。许多癌细胞显示与高水平的FAS相关的重新脂肪酸合成的显著增大的速率。抑制FAS抑制了癌细胞增殖并且诱导细胞死亡。因此，AMPK活化和抑制FAS活性是用于癌症的药理学疗法的明确靶标。在一些出版物中，已经描述了作为AMPK活化剂的AICAR施加抗炎疾病作用。已经观察到AICAR弱化促炎性细胞因子和介导子的产生(S. Giri et al. J. Neuroscience2004，24:479-487)，大鼠模型和体外中的AICAR通过限制白细胞越过血脑屏障(BBB)的渗透而弱化 EAE 进展(Nath. N. et al. J. of Immunology 2005, 175:566-574; Prasad R. etal. J. Neurosci Res. 2006，84:614-625)并且最近已经表明AMPK活化剂充当抗炎剂并且可以保持在克拉伯病/twitcher病(一种遗传性神经障碍)的治疗效力(S. Giri etal. J. Neurochem. 2008, Mar 19)。发明的描述本发明公开了式(I)的化合物
权利要求
1.式(I)的化合物，
2.根据权利要求I所述的化合物，其中R3表示卤素原子。
3.根据权利要求I所述的化合物，其中R3表示烷基，优选甲基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物,其中R4表不芳基或杂芳基,被选自以下的ー个或多个原子或基团取代或未被取代卤素原子，烷基，羟基，烷氧基，芳烷氧基，氨基，一-或ニ -烷氨基，羧基，烷氧基羰基，一-或ニ -烷氨基羰基，羧酰胺，氰基，烷基磺酰基和三氟甲基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R2表示芳基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物,其中Rl表不烧基，优选甲基。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中Rl表示卤素原子。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，选自由以下构成的组 ·5-甲基-3，5- ニ苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 ·2-氯-5-甲基-3，5- ニ苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 ·2-氯-3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 ·3-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-5-甲基-5-(对甲苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶_4，6- ニ酮 ·2-氯-3-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-5-甲基-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶_4，6- ニ酮 · 2-氯-3- (4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6-ニ酮 ·2-氯-3-(1-羟基-2-萘基)-5-甲基-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6-ニ酮 ·3-(1-羟基-2-萘基)-5-甲基-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6-ニ酮 ·3，5，5-三苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 ·5-苄基-3，5- ニ苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮.5-こ基-3，5- ニ苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 .2-氯-3- (3-こ氧基-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶_4，6- ニ酮 .2-氯-3-(3,4-ニ氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-苯基-7H-噻吩并[2，3_b]吡啶-4，6- ニ酮.3-(3,4- ニ氟-2-羟基-苯基)-5-甲基-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 .2_氯-3-(4-氟-2-羟基-苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶_4，6- ニ酮 .3-(4-こ基-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 .5-(4-こ氧基苯基)-3-(2-氟-4-甲基-苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2，3_b]吡啶-4，6- ニ酮 .5，5- ニ甲基-3-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 .5-(4-こ氧基苯基)-3-(4-氟-2-羟基-3-甲基-苯基)-2，5- ニ甲基-7H-噻吩并 [2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 .2-氣-5-氣-3,5- ニ苯基-7H-喔吩并[2, 3-b]卩比唳-4，6- ニ丽 .3-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-5-(4-こ氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2，3_b]吡啶-4，6- ニ酮 .2-氯-5-(4-こ氧基苯基)-3-(2-氟-4-甲基-苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶_4，6- ニ酮 .5- (4-こ氧基苯基)-3- (3-氟-2-羟基-4-甲基-苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶_4，6- ニ酮 .3-(3-氟-2-羟基-4-甲基-苯基)-5-(4-羟基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶_4，6- ニ酮 .5-氟-3- (4-氟-2-羟基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 .2-氯-3-(4-氟苯基)-5-甲基-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 .2-氯-5-(3-氟苯基)-5-甲基-3-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 .2-氯-5-(2-氟苯基)-5-甲基-3-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 .2-氯-3-(3-氟苯基)-5-甲基-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 .2-氯-3-(2-氟苯基)-5-甲基-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 .2-氯-5-甲基-3-苯基-5-(对甲苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 .2-氯-5-(4-氟苯基)-5-甲基-3-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 .2-氯-5-甲基-5-(间甲苯基)-3-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 .2-氯-5-甲基-5-苯基-3-(对甲苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮.2-氯-5-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮.2-氯-3-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮.2-氯-3-(3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮.2-氯-5-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-3-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮2-氯-5-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6-ニ 酮 2-氯-3-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2-氯-3-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-5-(对甲苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2-氯-5-(4-氟苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6-ニ酮 2-氯-3-(3-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2，3_b]吡啶-4，6- ニ酮 2-氯-3-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-5-(间甲苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2-氯-5-(3-氟苯基)-5-甲基-3-(对甲苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2-氯-5-氟-3- (4-氟-2-羟基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2-氯-5-(2-氟苯基)-5-甲基-3-(邻甲苯基)-7H-噻吩并[2, 3-b]吡啶_4，6-ニ酮 2-氯-5-甲氧基-3，5- ニ苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2-氯-3，5- ニ (4-氟苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2-氯-3-(4-氟苯基)-5-甲基-5-(对甲苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2-氯-5-(3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2-氯-5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6-ニ酮 2-氯-3-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6-ニ酮 2_氯-3-(4-氟苯基)-5-甲基-5-(4-甲基磺酰基苯基)-7H-噻吩并[2，3_b]吡啶-4，6- ニ酮 2-氯-5-(2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2-氯-3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-5-(间甲苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2-氯-5-(4-氟苯基)-5-甲基-3-(对甲苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2-氯-5-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(邻甲苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6-ニ 酮 2-氯-5-甲基-5-(间甲苯基)-3-(邻甲苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶_4，6-ニ酮 2-氯-3-(3-氟苯基)-5-甲基-5-(对甲苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2-氯-3，5- ニ (3-甲氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2-氯-5-(3-氟苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6-ニ酮 2-氯-3-(4-氟苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2_氯-3-(4-氟苯基)-5-甲基-5-(3-甲基磺酰基苯基)-7H-噻吩并[2，3_b]吡啶-4，6- ニ酮2-氯-3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-5-(对甲苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6-ニ酮 2-氯-5-(3-氟苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ 酮 2-氯-3-(2-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2，3_b]吡啶-4，6- ニ酮 2-氯-3-(2-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2，3_b]吡啶-4，6- ニ酮 2-氯-5-(2-氟苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 5-氟-2-甲基-3，5- ニ苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2-氯-5-氟-5-苯基-3- (3-吡啶基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2-氯-5-氟-3- (4-羟基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2-氯-5-氟-3-(2-氟苯基)-5_苯基-7H-噻吩并[2, 3-b]批卩定-4，6- ニ酮 2-氯-5-氟-3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶_4，6-ニ酮 2-氯-3-(2-氟苯基)-5-甲基-5-(对甲苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2-氯-3-(2-氟苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2-氯-5-氟-3- (3-氟-4-羟基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 5-氟-5-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2-氯-5-氟-3-(间甲苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2-氯-5-氟-5-苯基-3-(对甲苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2-氯-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2-氯-5-氟-5-(3-甲基磺酰基苯基)-3-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2-氯-3-(4-氟苯基)-5-甲基-5-(间甲苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2-氯-3-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6-ニ酮 2-氯-5-(3-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6-ニ酮 2-氯-3，5- ニ (4-甲氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2-氯-3-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-5-(间甲苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6-ニ酮 2-氯-5-(3-甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2，3_b]吡啶-4，6- ニ酮 2-氯-3，5- ニ (2-氟苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮2-氯-3-(2-氟苯基)-5-(3-氟苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮2-氯-3-(2-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2-氯-3-(2-氟苯基)-5-甲基-5-(间甲苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2-氯-5-氟-5-苯基-3- (4-吡啶基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2-氯-5-氟-3-(3-甲氧基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2-氯-5-氟-3-苯基-5-[3-(三氟甲基)苯基]-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶_4，6-ニ酮 2-氯-3-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-5-(对甲苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6-ニ酮 2-氯-5-氟-5- (4-甲基磺酰基苯基)-3-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮2-氯-5-氟-3-(2-甲氧基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮2-氯-5-氟-3- (4-氟-2-羟基-苯基)-5- (2-甲氧基苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 5-氟-3，5- ニ苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2-氣-3-(2-氣苯基)-5-氣-5-苯基-7H-喔吩并[2, 3-b]批卩定-4，6- ニ丽 5-氟-3-(4-氟-2-羟基-3-甲基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶_4，6-ニ酮 2-氯-3，5- ニ (3-氟苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2-氯-5-(2-氟苯基)-3-(3-氟苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2-氯-3-(3-氟苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6-ニ酮 2-氯-3-(3-氟苯基)-5-甲基-5-(间甲苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2-氯-3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6-ニ酮 5-氣-3- (4-氣-2-轻基-3-甲基-苯基)-5- (4-氟苯基)-7H-喔吩并[2, 3-b]批啶-4，6- ニ酮 5-氟-3-(4-氟-2-羟基-苯基)-5-(对甲苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 3-[5-氟-3- (2-甲氧基-4-甲基-苯基)-4，6- ニ氧-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基]苄腈 3-[2，5-ニ氟-3-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)-4,6-ニ氧-7H-噻吩并[2, 3-b]吡唆_5_基]节臆 5-氟-3-(2-羟基-6-甲氧基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 5-氟-3-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2，5- ニ氟-3- (3-甲氧基-4-甲基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 5-氟-3-(3-羟基-4-甲基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2，5- ニ氟-3-(3-羟基-4-甲基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2-氯-5-甲基-3-(间甲苯基)-5-(对甲苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶_4，6-ニ酮 5-氟-3-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2，5- ニ氟-3- (2-甲氧基-4-甲基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 5-氟-3-(3-甲基磺酰基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 5-氟-3-(2-羟基-4-甲基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 3-(2，6- ニ氟苯基)-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮3-(4-溴-2-羟基-苯基)-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 3-(4-溴苯基)-5-氟-5- (4-吡啶基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 3-(2-溴苯基)-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2-氯-5-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(间甲苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6-ニ酮3-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6-ニ酮3-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-2，5- ニ氟-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 5-氟-3-(邻甲苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 ·2，5- ニ氟-3-(邻甲苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 5-氟-3-苯基-5-[3-(三氟甲基)苯基]-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 ·2，5- ニ氟-3-苯基-5-[3-(三氟甲基)苯基]-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 5-氟-3-苯基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 ·2，5- ニ氟-3-苯基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 5-氟-5-苯基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 5-氟-3-(间甲苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 · 2，5- ニ氟-3-(间甲苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 3-(2-氯苯基)-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2-氯-3-(2-氟苯基)-5-甲基-5-(3-甲基磺酰基苯基)-7H-噻吩并[2，3_b]吡啶-4，6- ニ酮2-氯-5-(4-羟基苯基)-5-甲基-3-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2-氯-3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-5-(4-甲基磺酰基苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 3-(4-叔丁基苯基)-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮3-(4-叔丁基苯基)-2-氯-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮2-氯-5-甲基-5-(间甲苯基)-3-(对甲苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶_4，6-ニ酮2-氯-3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮2-氯-3-(3-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6-ニ酮 5-氟-3- (2-羟基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2-氯-3-(3-氟苯基)-5-甲基-5-(3-甲基磺酰基苯基)-7H-噻吩并[2，3_b]吡啶-4，6- ニ酮 2-氯-3-(3-氟苯基)-5-甲基-5-(4-甲基磺酰基苯基)-7H-噻吩并[2，3_b]吡啶-4，6- ニ酮，2-氯-5-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(对甲苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6-ニ酮.3- (2-节基氧_5_氣-苯基)_2_氣_5_氣_5_苯基-7H-喔吩并[2，3-b]批卩定-4, 6- ニ酮.3-(2-苄基氧-5-甲氧基-苯基)-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 .2-氯-5-(2-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6-ニ酮 .2-氯-5-甲基-3，5- ニ (对甲苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 .2-氯-5-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(间甲苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 .2-氯-5-(2-氟苯基)-5-甲基-3-(间甲苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 .2-氯-5-氟-3-(3-氟苯基)-5_苯基-7H-噻吩并[2, 3-b]批卩定-4，6- ニ酮 .2-氯-5-(3-氟苯基)-5-甲基-3-(间甲苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶_4，6-ニ酮.3-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6-ニ酮.3-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-2，5- ニ氟-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 .5-氟-3- (2-萘基)-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 .2，5- ニ氟-3- (2-萘基)-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 .3-(3-溴苯基)-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 .3-(3-溴苯基)-2，5- ニ氟-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 .2，5- ニ氟-3-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 .3-(4-溴苯基)-5-氟-5- (3-吡啶基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 .5-氟-5-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮.2，5- ニ氟-5-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮.2-氯-5-氟-3- (4-氟-2-羟基-苯基)-5- (4-甲氧基苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮.2-氯-5-(4-氟苯基)-5-甲基-3-(间甲苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 .2-氯-5-甲基-3，5-ニ (间甲苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 .3-(4-氯苯基)-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 .3-(4-氯苯基)-2，5- ニ氟-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮.3-(2-苄基氧-4-氟-苯基)-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮.3-(2-节基氧-4-氣-苯基)-2，5- ニ氣-5-苯基-7H-喔吩并[2, 3-b]卩比唳-4，6- ニ酮 .2，5- ニ氯-3-(4-氟-2-羟基-苯基)-5-(间甲苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 .5-氟-3- (2-氟苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 .2,5- ニ氟-3-(2-氟苯基)-5_苯基-7H-噻吩并[2, 3-b]卩比唳-4, 6- ニ酮 .3-(2，4- ニ氟苯基)-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 .5-氟-3-(2-甲氧基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮2，5- ニ氟-3-(2-甲氧基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮5-氟-5-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮2，5- ニ氟-5-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮2-氣_5_氣_3_ (4-氣_2_轻基-苯基)-5-(间甲苯基)-7H-喔吩并[2，3-b]批啶-4，6- ニ酮 2-氣_5_氣_3_ (4-氣_2_轻基_3_甲基-苯基)-5-苯基-7H-喔吩并[2，3-b]批啶-4，6- ニ酮 2-氯-3- (3，4- ニ甲基苯基)-5-氟-5-(间甲苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮2-氣-3-(3, 4- ニ甲基苯基)-5-氣-5- (3-卩比唳基)-7H-喔吩并[2, 3-b]卩比唳-4，6- ニ酮 3-(4-溴苯基)-5-氟-5- (2-吡啶基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 5-氟-3- (4-氟苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 5-氟-3- (3-氟苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2-氣_5_氣_3_(3-氣_2_轻基_4_甲基-苯基)-5-苯基-7H-喔吩并[2，3-b]批啶-4，6- ニ酮 5-氟-3-(3-氟-2-羟基-4-甲基-苯基)-2-甲基-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 5-氟-5-苯基-3-吡嗪-2-基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 5-氟-3- (3-氟-4-羟基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2，5- ニ氟-3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 3-(5-氟-4，6-ニ氧-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 3-(2,5- ニ氟-4，6- ニ氧-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 4-(5-氟-4，6-ニ氧-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)苯甲酸5-氟-5-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6-ニ酮 2，5- ニ氟-5-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2，5- ニ氟-3-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 5-氟-3- (4-羟基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 5-氟-3- (3-羟基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 5-氟-3-(3-甲氧基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 2，5- ニ氟-3-(3-甲氧基苯基)-5- 苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 5-氟-5-(2-甲氧基苯基)-3-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶_4，6-ニ酮5-氟-5-苯 基-3- (4-吡啶基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮2-氯-5-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(对甲苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6-ニ酮2-氯-5-氟-3-(3-氟苯基)-5-(间甲苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6-ニ酮3-[2-氯-5-氟-3-(3-氟苯基)-4,6- ニ氧-7H-噻吩并[2, 3-b]卩比唳-5-基]节腈. 2-氯-5-氟-3- (3-氟苯基)-5- (3-卩比唳基)-7H-噻吩并[2，3-b]卩比唳-4, 6- ニ酮 .2-氯-5-氟-3-(2-羟基-3-甲基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶_4，6-ニ酮 . 5-氟-5-苯基-3- (3-吡啶基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 . 2-氣_5_氣_3_(4-氣_2_轻基-苯基)-5- (3-氣苯基)-7H-喔吩并[2，3-b]批 啶-4，6- ニ酮 . 2，5- ニ氯-3- (4-氟-2-羟基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 . 3-[2-氯-3- (3，4- ニ甲基苯基)-5-氟-4，6- ニ氧-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基]苄腈 .2-氯-5-氟-3- (4-氟-2-羟基-苯基)-5- (4-甲基磺酰基苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶_4，6- ニ酮 . 2-氯-5- (3，4- ニ甲氧基苯基)-5-氟-3- (4-氟-2-羟基-苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶_4，6- ニ酮 . 5-氟-3-(4-氟-2-羟基-苯基)-2-甲基-5-苯基-7H-噻吩并[2, 3-b]吡啶_4，6-ニ酮 . 2-氣-5-氣-3- (5-氣_2_轻基-苯基)-5-苯基-7H-喔吩并[2, 3-b]批唳_4, 6- ニ酮 . 2，5- ニ氯-3，5- ニ苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 . 2-氯-3-(4-こ基-2-羟基-苯基)-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 . 3-[2-氯-5-氟-3-(4-氟-2-羟基-苯基)-4，6-ニ氧-7H-噻吩并[2，3-b]吡唆_5_基]节臆 . 2-氯-5-氟-3- (4-氟-2-羟基-苯基)-5- (4-甲氧基-3-甲基-苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 . 2-氣_5_氣_3_ (4-氣_2_轻基-苯基)-5- (3-喔吩基)-7H-喔吩并[2，3-b]批啶-4，6- ニ酮 .2-氯-5-氟-3-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-5-(4-氟苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶_4，6- ニ酮 . 2-氣_5_氣_3_ (3-氣_2_轻基-4-甲基-苯基)_5_ (4-氣苯基)-7H-喔吩并[2，3-b]吡啶_4，6- ニ酮 . 2-氯-5-氟-3-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 . 2-氯-5-氟-3-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6- ニ酮 . 2-氯-3- (4-氟-2-羟基-苯基)-5-甲氧基-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6-ニ酮 . 2，5- ニ氯-3- (3-氟-2-羟基-4-甲基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6-ニ酮，和. 2，5- ニ氯-3- (4-氟-2-羟基-3-甲基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4，6-ニ酮。
9.ー种药物组合，包含在药学上可接受的载体中的至少ー种根据权利要求I至8中任一项所述的化合物。
10.根据权利要求I至8中任一项所述的化合物，用于治疗糖尿病、代谢综合征、肥胖症、炎症、癌症或心血管疾病。
全文摘要
本发明涉及作为AMPK(AMP活化蛋白激酶)的直接活化剂的化合物以及它们在治疗通过活化AMPK调节的障碍中的用途。例如，根据本发明的化合物可用于治疗糖尿病、代谢综合征、肥胖症、炎症、癌症和心血管疾病。
文档编号A61P3/10GK102803269SQ201080064452
公开日2012年11月28日 申请日期2010年12月28日 优先权日2009年12月29日
发明者丹尼尔·卡拉沃, 索菲·阿拉库-博泽克, 塞巴斯蒂安·博尔兹, 弗兰克·勒普弗, 劳伦·法弗里亚尔, 杰-丹尼斯·杜兰德, 克里斯汀·卡伦 申请人:珀科赛尔