专利名称：一种细辛脑药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明公开了一种细辛脑的药物组合物，包含细辛脑、磷脂、胆汁酸盐、氨基酸中 的非酸性氨基酸，进一步的本发明公开了所述药物组合物溶液的制备方法和由该药物组合 物制备的药物制剂，属于药学领域。
背景技术：
细辛脑，又名α-细辛脑或α-细辛醚，提取自石菖蒲的挥发油，也可采用化工方 法合成。研究发现细辛脑具有止咳、祛痰、平喘、镇静、解痉、抗惊厥等效果，也能抑制肺炎双 球菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的生长，是一种应用广泛的药物原料。细辛脑在水中的溶解度很低，根据温度的不同，其溶解度在0. 1-lmg/ml之间，在 常见的有机溶剂如乙醇、甲醇中溶解度也仅能达到1. 87,1. 76mg/ml,由此可见采用溶于水 或者溶解于常见的有机溶剂均不能获得溶解良好的细辛脑溶液。制备一种溶解度良好的细 辛脑溶液或其他形式的细辛脑组合物与细辛脑的药用用途紧密相关，较低的溶解度将导致 其所制备出的药物需要加大用量才能起效，安全性没有保证。为了使细辛脑易溶于水，已经有多种细辛脑组合物制剂被广泛研究，早期主要的 研究方向是将细辛脑制备成液体制剂如乳液、微乳等液体形式。中国专利申请200510073418. 6公开了一种细辛脑的注射溶液，所制备的注射液 包含细辛脑、吐温、亚硫酸氢钠、依地酸钙钠等成分。为了使制备的注射液具有良好的溶出 度，这种方案使用了大量的吐温，溶解一单位量的细辛脑最多需使用15倍量的吐温。由于 细辛脑注射溶液是为了应用于临床治疗，而吐温作为药用辅料具有明显的副作用，因此该 方案所公开的注射液临床安全性不佳。中国专利申请200510130064. 4公开了一种细辛脑药用注射乳剂，含有注射用植 物油、乳化剂、等渗调节剂等组分。由于乳剂中均含有不同类别的注射用植物油等大分子油 脂，粒径较大，对细辛脑溶解度的改善有限，并且长期放置稳定性不好，容易有药物析出。中国专利申请200610092307. 7同样公开了一种亚微乳制剂，以细辛脑为活性成 分，采用油相、水相、乳化剂、助乳化剂等药物辅料作为载体。如上所述，由于使用了植物油 等油类组分，所制备的微乳粒径不低于IOOnm(根据其说明书内容)。另外该微乳使用的药 物辅料种类很多，在实际生产中质量难于控制，其药物制剂长期存放的稳定性会受到影响。为了克服上述方案的缺陷，近年来基于胶束系统的增溶方案成为研究热点，尤其 是以磷脂或者聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯为出发点构造不同的胶束载体系统被广泛研 究。例如中国专利申请200810184788公开了一种以蛋白质-磷脂为载药系统的增溶体系， 能够得到平均粒度小于IOOOnm的分散体系。然而一方面正如该申请在其技术方案中所述 该增溶体系更适合在有机溶剂或者大分子油脂类物质中进行溶解从而达到合适的增溶效 果，在水或者水溶液中的增溶效果和稳定性、载药量是不佳的。根据其测试即便是在油脂中 其粒径也只能达到90nm的水平，分散效果并不理想；另一方面，作为一种广泛的增溶体系， 本领域技术人员不知道也不能预期其是否适用于细辛脑或者用于细辛脑的增溶效果。中国专利申请2007100U875公开了一种以HS15(聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯)为基础的增溶 体系，以HS15与其他多种表面活性剂搭配使用，尤其可以与磷脂搭配使用，该方案尽管可 以达到较好的增溶效果，然而其所得到的溶液载药量太低，需要使用大量的HS15、磷脂等才 能达到其效果；该方案使用了多种表面活性剂，分散体系非常复杂，本领域技术人员无法预 期不同的辅料对不同药物成分的作用机制，更无法预期其是否可以用于细辛脑或者效果； 并且该技术方案所得到的药物最终是在大量乙醇中存在的，无法避免乙醇的副作用。中国 专利申请200910164296公开了以细辛脑为主药，HS15为增溶剂的注射剂，从而初步改善了 细辛脑的溶解性能。对于选择使用HS15作为增溶辅料而言，这类方案均存在下述问题一 方面在国内目前HS15还不是合法可用的辅料，无工业生产应用的可能性；另一方面人们评 价HS15作为毒性较低的辅料是由于长期以来研究人员尝试用HS15代替聚氧乙烯蓖麻油作 为紫杉烷(紫杉醇、多西他赛)的增溶辅料，其毒性和副作用是低于聚氧乙烯蓖麻油的，并 不意味着HS15应用在别的药物中毒性也低于别的增溶辅料，实际上HS15在药物辅料中属 于一种毒性较大的辅料，例如中国医学科学院，张嘉等在“中国新药杂志”2008. 17期发表的 文章“聚山梨酯-80和泊洛沙姆188等四种增溶剂对小鼠急性毒性”对聚山梨酯-80(吐温 80)、泊洛沙姆188、羟丙基-β -环糊精、HS15的毒性进行了研究，并通过实验证实以急性毒 性大小而论，HS15 >聚山梨酯-80 >羟丙基-β-环糊精 >泊洛沙姆188。也就是说以HS15 代替吐温作为细辛脑的增溶剂虽然改善了其溶解性，但同时也增大了其毒副作用。由此而 论，HS15并不是一种理想的细辛脑增溶剂。中国专利申请2009100599248公开了一种细辛 脑的注射剂，是一种胶束溶液，初步解决了常见细辛脑制剂粒径较大的问题。但是该方案依 旧存在以下几个问题(1)原料利用率和载药量低。该方案采用离心获得细辛脑胶束薄膜 的方法获得注射液，在离心过程中会形成明显的细辛脑损失( 制备方法比较复杂，在制 备时需要应用超声波分散、离心的方法无法应用于大规模工业生产。综上所述，现有技术公开的细辛脑制剂在改善溶出依旧不尽人意，存在诸多问题。
发明内容
申请人:在细辛脑制剂研究中通过大量试验欣喜的发现，通过将氨基酸中的非酸性 氨基酸加入到磷脂-胆汁酸盐构成的胶束中能够进一步改善其增溶效果，并且明显改善载 药量和稳定性，制备成细辛脑的药物组合物溶液用于解决细辛脑的水溶性相比于现有的技 术方案具有优异的效果。与现有技术相比，不需要采用吐温、HS15等药物辅料，避免了这类 辅料的副作用和毒性，提高了安全性；在粒径上本发明的药物组合物溶液接近于真溶液，溶 液粒径小于50nm，平均粒径在20士5nm，低于现有技术公开的胶束溶液；本发明药物组合物 制备方法简单，不需要使用复杂的离心等设备，也没有产生药物损失，原料药利用度高，具 有较高的载药量，适合于工业生产；通过常规的制剂方法，本发明药物组合物可以制备为冻 干粉针、注射液、浓溶液等药物制剂，其所制备的药物制剂临床使用时溶解于适量的生理盐 水、葡萄糖溶液等即可，方便临床使用。基于上述发现，本发明公开了一种细辛脑的药物组合物，包含细辛脑、磷脂、胆汁 酸盐、氨基酸，其中所述氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、 甲硫氨酸、色氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、赖氨酸、精氨 酸、组氨酸中的一种或一种以上的混合物；进一步的，本发明公开了所述的细辛脑药物组合物的制备方法和制剂用途。在本发明药物组合物中，细辛脑、磷脂、胆汁酸盐、氨基酸质量比是 1 1-100 1-150 1-200;优选的，细辛脑、磷脂、胆汁酸盐、氨基酸质量比是 1 2-30 2-50 1-80。本发明的细辛脑药物组合物溶液中，细辛脑的浓度为0. 1 100mg/ml，磷脂的浓 度为0. 1 500mg/ml，胆汁酸盐浓度为0. 5 600mg/ml，氨基酸的浓度为1 500mg/ml。本发明所用的氨基酸，包括但不限于甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、 苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、赖氨 酸、精氨酸、组氨酸中的一种或一种以上的混合物，优选的是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨 酸、异亮氨酸中的一种或一种以上的混合物。本发明所用的磷脂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、大豆鞘磷脂、蛋黄鞘磷脂、氢化大豆 磷脂、氢化蛋黄磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、 二棕榈磷脂酰胆碱、二棕榈磷脂酰乙醇胺、二硬脂磷脂酰胆碱、二棕榈磷脂酰甘油脂、二棕 榈磷脂酰丝氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇 胺、二亚油酰磷脂酰胆碱、二亚油酸甘油脂磷脂酰胆碱、二亚油酸甘油脂磷脂酰乙醇胺、二 亚油酸甘油脂磷脂酰甘油的一种或一种以上的混合物，优选大豆磷脂、蛋黄磷脂、大豆鞘磷 脂、蛋黄鞘磷脂、氢化大豆磷脂、氢化蛋黄磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、 磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇中的一种或一种以上的混合物，最优选大豆磷脂、蛋黄磷脂、磷脂 酰胆碱、磷脂酰乙醇胺。本发明所用的胆汁酸盐是胆汁酸成盐后的产物，包括但不限于钾盐、钠盐、钙盐、 镁盐、锌盐、硒盐、铁盐等，优选为钠盐、钾盐或二者的混合物。其中胆汁酸选自游离胆汁酸、 结合胆汁酸或二者的混合物，游离胆酸包括胆酸、石胆酸、去氧胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆 酸、猪去氧胆酸等，优选为胆酸、去氧胆酸、鹅去氧胆酸、猪去氧胆酸；结合胆汁酸为上述游 离胆汁酸中的羧基与甘氨酸(H2NCH2C00H)或牛磺酸(H2NCH2CH2S03H)或其他含有氨基的 化合物中的氨基形成酰胺键后的产物，优选为甘氨胆酸、甘氨去氧胆酸、甘氨鹅去氧胆酸、 甘氨熊去氧胆酸、牛磺胆酸、牛磺去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸、牛磺熊去氧胆酸。在深入研究本发明药物组合物性质的基础上，申请人还发现通过向其中加入水溶 性的多元醇还可以进一步改善本发明药物组合物中细辛脑的溶解性。本发明所用的多元醇 是一类水溶性多元醇，尤其是小分子的水溶性多元醇，包括但不限于丙二醇、丙三醇、乙二 醇、聚乙二醇，优选丙二醇。所述的聚乙二醇可以是目前药学上可用的任何水溶性的聚乙二 醇，包括但不限于PEG200、PEG400、PEG600、PEG800等，优选PEG400。所用水溶性多元醇用 量为细辛脑的0. 1-1000。，以质量计。在上述基础上，结合制剂的需要，本发明药物组合物中还可以加入常见的药用辅 料如等张调节剂、稳定剂、抗氧剂、冷冻干燥赋型剂等，这类辅料是本领域技术人员根据制 剂常识和不同的制剂需要能够得知的。所述的等张调节剂包括但不限于0.9%氯化钠溶液、5%葡萄糖溶液，优选采用 0.9%氯化钠溶液。所述的稳定剂包括但不限于亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、叔 丁基对羟基茴香醚、二丁基苯酚、没食子酸丙酯、生育酚、甲硫氨酸、盐酸半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、N-乙酰-DL-甲硫氨酸、抗坏血酸棕榈酸酯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠中的 一种或一种以上的混合物，优选亚硫酸钠、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或一 种以上的混合物，最优选亚硫酸钠。所述的抗氧剂包括但不限于亚硫酸钠、无水亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、 硫代硫酸钠、叔丁基对羟基茴香醚，优选亚硫酸钠、无水亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠 中的一种或一种以上的混合物，最优选亚硫酸钠。所述的冷冻干燥赋型剂包括但不限于甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、氯化钠、水解 明胶、右旋糖酐、蔗糖、甘氨酸、聚乙烯吡咯烷酮等中的一种或一种以上的混合物，优选为甘 露醇、葡萄糖或者二者的混合物，最优选甘露醇。本发明药物组合物可以通过常规的制剂方法制备为细辛脑注射剂，这些注射剂类 型可以是但不限于注射液、冻干粉针。根据临床应用的需要，本发明药物组合物溶液尤其可 以制备成细辛脑注射液。将本发明药物组合物经过简单的过滤除菌等工艺即可将其制备为细辛脑注射液， 所制备的注射液方便临床应用。对于本领域技术人员而言，将药物组合物溶液制备为冻干粉针是一种常见的制剂 工艺。通过向其中加入冷冻干燥赋形剂，如蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇等中的一种 或几种的混合物在合适的冻干条件下可以将本发明药物组合物溶液制备为冻干粉针。为了大量储存和应用的需要，本发明还公开了一种商业包装，是基于本发明药物 组合物获得的。所述的商业包装由两个独立的部分组成，一个独立单元承载药物有效成分 的浓缩溶液，另一个独立单元包含与其相应的溶剂。具体到本发明的商业包装，包括两个独 立单元，第一单元含有细辛脑、磷脂和胆汁酸盐；第二单元为含有氨基酸的水相溶剂，其中 的氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、丝氨 酸、谷氨酰胺、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸中的一种或一 种以上的混合物。进一步的，本发明提供了细辛脑药物组合物的制备方法，包括将细辛脑、磷脂、胆 汁酸盐加入到有机溶剂溶解，除掉有机溶剂的步骤，进一步包括在组合物中加入含有氨基 酸的水相分散成胶束溶液的步骤。在本发明的一个实施例中，提供了一种细辛脑注射液的制备方法，包括下述步 骤①将细辛脑、磷脂、胆汁酸盐溶解于有机溶剂中搅拌，形成澄清溶液，除掉有机溶 剂，作为有机相；②将氨基酸和其他常用辅料溶解于水中，得到水相，所述的水相也可以是不含有 其他辅料的氨基酸溶液；③分别将上述两步骤所得有机相和水相混合均勻，按照注射液的常规制备方法制 成细辛脑注射液。在本发明的另一个实施例中，提供了一种上述细辛脑冻干粉针的制备方法，包括 下述步骤①将细辛脑、磷脂、胆汁酸盐溶解于有机溶剂中搅拌，形成澄清溶液，除掉有机溶 剂，作为有机相；
②将含有冻干赋形剂和氨基酸的辅料溶解于水中，得到水相；③将上述步骤的有机相和水相混合均勻，按照常规冻干制剂的制备方法制成冻干 粉针。在本发明的另一个实施例中，提供了一种上述细辛脑商业包装的制备方法，包括 下述步骤①将细辛脑、磷脂、胆汁酸盐溶解于有机溶剂中搅拌，形成澄清溶液，除掉有机溶 剂，加入水溶性多元醇作为有机相；②将氨基酸和其他常用辅料溶解于水中，得到水相，所述的水相也可以是不含有 其他辅料的氨基酸溶液；③将上述有机相和水相分别按照常规注射液的制备方法制成有机相注射用浓溶 液和水相注射液，并包装组成商业包装。尽管申请人在前述内容中指出多元醇的用量以细辛脑质量的0. 1-1000倍为佳， 但是在此种商业包装的制备方法中，多元醇的功能是作为溶剂而非前述的助溶剂，因此此 时所用多元醇的量是不受到上述限制的。在本发明的另一个实施例中，提供了另一种上述细辛脑商业包装的制备方法，包 括下述步骤①将细辛脑、磷脂、胆汁酸盐溶解于有机溶剂中搅拌，形成澄清溶液，作为有机 相；②将氨基酸和其他常用辅料溶解于水中，得到水相，所述的水相也可以是不含有 其他辅料的氨基酸溶液；③将上述有机相和水相分别按照常规注射液的制备方法制成有机相注射用浓溶 液和水相注射液，并包装组成商业包装。在上述制备方法中，所述的有机溶剂泛指可以溶解细辛脑、磷脂、胆汁酸盐的有机 溶剂，包括但不限于乙醇、乙酸乙酯、乙醚、丙酮中的一种或一种以上的混合物。细辛脑、磷 脂、胆汁酸盐可以以任意顺序加入到有机溶剂中，在本步骤中也可以加入辅料。在上述制备方法中，水相中加入辅料的顺序不受到限制。根据已有的研究，细辛脑可以广泛适用于治疗呼吸道感染、气管炎和支气管炎、哮 喘、急慢性胆囊炎、胆石症、癫痫发作等疾病，因此显然的，本申请提供了本发明的细辛脑药 物组合物在制备治疗上述疾病的细辛脑药物中的用途。申请人:的实验证实，相对于现有技术提供的增溶方案，例如磷脂-胆汁酸混合胶 束、蛋白-磷脂胶束系统、HS15-磷脂胶束系统等常见的胶束类型，本发明通过采用将氨基 酸加入到磷脂、胆汁酸盐中形成的胶束具有显著的协同作用，对细辛脑的增溶作用更为显 著，稳定性也明显增强，并且所得注射液可以达到更好的载药量和药物浓度(现有技术最 高仅可以提供左右的载药量、5mg/ml的浓度，而本发明的技术方案最高可以提供10% 的载药量，10mg/ml的浓度)。
具体实施例方式下面将通过实施例来说明实现本发明的技术方案，这些实施方式并不对本发明构 成进一步限定。本领域技术人员根据现有知识对本发明进行等同替换或相应改进，属于本 发明的范围。在下列实施例中，申请人提供了将本发明药物组合物制备成注射制剂(注射液、冻干粉针、商业包装)的方法，仅作为本发明药物组合物应用的一个实例，并不限制本 发明仅用于此用途。同时，申请人在下述实施例中使用的是中试生产级别的原料用量，本领域技术人 员根据本发明的精神可以对量进行更改以适用于实验室小试，这属于本发明的范围。同时 对于本领域技术人员而言，大生产使用的设备等是显而易见的。实施例权利要求
1. 一种细辛脑药物组合物，包含细辛脑、磷脂、胆汁酸盐、氨基酸，所述氨基酸是甘氨 酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、苏 氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸中的一种或一种以上的混合物。
2.根据权利要求1的药物组合物，细辛脑、磷脂、胆汁酸盐、氨基酸质量比是 1 1-100 1-150 1-200。
3.根据权利要求1的药物组合物，细辛脑、磷脂、胆汁酸盐、氨基酸质量比是 1 2-30 2-50 1-80。
4.根据权利要求1的药物组合物，所述氨基酸是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮 氨酸、赖氨酸、组氨酸、精氨酸中的一种或一种以上的混合物。
5.根据权利要求1的药物组合物，所述氨基酸是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮 氨酸中的一种或一种以上的混合物。
6.根据权利要求1的药物组合物，所述磷脂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、大豆鞘磷脂、蛋 黄鞘磷脂、氢化大豆磷脂、氢化蛋黄磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂 酰甘油、磷脂酰肌醇、二棕榈磷脂酰胆碱、二棕榈磷脂酰乙醇胺、二硬脂磷脂酰胆碱、二棕榈 磷脂酰甘油脂、二棕榈磷脂酰丝氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二 肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二亚油酰磷脂酰胆碱、二亚油酸甘油脂磷脂酰胆碱、二亚油酸甘油 脂磷脂酰乙醇胺、二亚油酸甘油脂磷脂酰甘油的一种或一种以上的混合物。
7.根据权利要求1的药物组合物，所述胆汁酸盐是胆汁酸成盐后的产物，其中胆汁酸 选自游离胆汁酸、结合胆汁酸或二者的混合物。
8.根据权利要求7的药物组合物，所述的胆汁酸盐是胆汁酸的钠盐、钾盐或者二者的 混合物。
9.根据权利要求7或8的药物组合物，游离胆汁酸为胆酸、石胆酸、去氧胆酸、鹅去氧胆 酸、熊去氧胆酸、猪去氧胆酸或其混合物；结合胆汁酸为上述游离胆汁酸中的羧基与甘氨酸 或牛磺酸中的氨基形成酰胺键后的产物或这些产物的混合物。
10.根据权利要求7的药物组合物，其中的游离胆汁酸为胆酸、去氧胆酸、鹅去氧胆 酸、熊去氧胆酸、猪去氧胆酸或其混合物；其中的结合胆汁酸为甘氨胆酸、甘氨去氧胆酸、甘 氨鹅去氧胆酸、甘氨熊去氧胆酸、甘氨猪去氧胆酸或其混合物。
11.根据权利要求1的药物组合物，含有水溶性多元醇。
12.根据权利要求11的药物组合物，所述的水溶性多元醇是丙二醇、丙三醇、乙二醇、 聚乙二醇中的一种或一种以上的混合物。
13.根据权利要求12的药物组合物，所述的水溶性多元醇是丙二醇。
14.根据权利要求12的药物组合物，所述的水溶性多元醇是PEG400。
15.根据权利要求11的药物组合物，其中水溶性多元醇是细辛脑的0.1-1000倍，以质 量计。
16.一种细辛脑注射液，含有权利要求1-15任一权利要求的药物组合物。
17.—种细辛脑冻干粉针，含有权利要求1-15任一权利要求的药物组合物。
18.—种商业包装，包括两独立单元，第一单元含有细辛脑、磷脂和胆汁酸盐；第二单 元为含有氨基酸的水相溶剂，其中的氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、 苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸中的一种或一种以上的混合物。
19.权利要求1-15任一权利要求所述的药物组合物的制备方法，包括将细辛脑、磷脂、 胆汁酸盐加入到有机溶剂溶解，除掉有机溶剂的步骤。
20.根据权利要求19的方法，还进一步包括在组合物中加入含有氨基酸的水相分散成 胶束溶液的步骤。
21.根据权利要求16所述的细辛脑注射液的制备方法，包括下述步骤1)将细辛脑、磷脂、胆汁酸盐溶解于有机溶剂中搅拌，形成澄清溶液，除掉有机溶剂，作 为有机相；2)将氨基酸和其他常用辅料溶解于水中，得到水相，所述的水相也可以是不含有其他 辅料的氨基酸溶液；3)将上述两步骤所得有机相和水相混合均勻，形成细辛脑注射液。
22.根据权利要求17所述的细辛脑冻干粉针的制备方法，包括下述步骤1)将细辛脑、磷脂、胆汁酸盐溶解于有机溶剂中搅拌，形成澄清溶液，除掉有机溶剂，作 为有机相；2)将含有冷冻干燥赋形剂和氨基酸的辅料溶解于水中，得到水相；3)将上述步骤的有机相和水相混合均勻，分装，制备成冻干粉针。
23.根据权利要求18所述的细辛脑商业包装的制备方法，包括下述步骤1)将细辛脑、磷脂、胆汁酸盐溶解于有机溶剂中搅拌，形成澄清溶液，除掉有机溶剂，加 入水溶性多元醇混合均勻作为有机相；2)将氨基酸和其他常用辅料溶解于水中，得到水相，所述的水相也可以是不含有其他 辅料的氨基酸溶液；3)将上述有机相和水相分别按照常规注射液的制备方法制成有机相注射用浓溶液和 水相注射液，并包装组成商业包装。
24.根据权利要求18所述的细辛脑商业包装的制备方法，包括下述步骤1)将细辛脑、磷脂、胆汁酸盐溶解于有机溶剂中搅拌均勻，形成澄清溶液作为有机相；2)将氨基酸和其他常用辅料溶解于水中，得到水相，所述的水相也可以是不含有其他 辅料的氨基酸溶液；3)将上述有机相和水相分别按照常规注射液的制备方法制成有机相注射用浓溶液和 水相注射液，并包装组成商业包装。
25.根据权利要求19- 任一制备方法，所述的有机溶剂是乙醇、乙醚、乙酸乙酯、丙酮 中的一种或几种的混合物。
26.根据权利要求1所述的药物组合物在制备治疗呼吸道感染、气管炎和支气管炎、哮 喘、急慢性胆囊炎、胆石症、癫痫发作疾病药物中的用途。
全文摘要
本发明公开了一种细辛脑的药物组合物，包含细辛脑、磷脂、胆汁酸盐、氨基酸，是一种胶束溶液。进一步的本发明公开了所述药物组合物溶液的制备方法和制剂用途。申请人的实验证实，本发明的药物组合物解决了细辛脑在水中难以溶解的问题，并且所得的药物组合物具有良好的稳定性，适合工业生产。
文档编号A61P11/06GK102133212SQ20111000927
公开日2011年7月27日 申请日期2011年1月17日 优先权日2011年1月17日
发明者郝守祝 申请人:北京世纪博康医药科技有限公司