专利名称：咪唑芳香醇类衍生物的合成及其制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种合成咪唑芳香醇类衍生物的方法，合成的目标化合物经过常规工艺直接或间接加入药学上可接受的赋形剂制成临床上可接受的剂型
背景技术：
芬替康唑、噻康唑、奥康唑、异康唑等咪唑类抗真菌类化合物，国内外已广泛应用， 关于此类药物的形究也十分活跃，现广泛采用的路线是以2，4，ω-三卤代苯乙酮为原料， 用硼氢化钠、硼氢化钾等还原剂将羰基还原成相应的醇；由于硼氢化钠还原2-氯_1-(2， 4-二氯苯基)_乙酮是放热反应，反应温度是影响反应产物的重要因素。在不加氯化钙的情况下，温度对反应的影响显著。提高反应温度可提高反应速度，但在反应温度较高时， 2-氯-1-(2，4-二氯苯基)-乙酮的还原产物，除了生成相应的目标产物2-氯-1-(2，4-二氯苯基)-乙醇(1) ( α -醇)以外，因为2位碳上有一个吸电子的氯原子，使2位碳原子带有部分正电荷，当温度达到一定值时，1位碳上负氧进攻2位碳而生成环氧化合物；由于β 位碳空间位阻比α位碳空间位阻小，产物1是主要的，产物2是次要的。随着反应温度升高，这种空间位阻的作用越来越小，氯离子进攻环氧化合物两个碳的几率逐渐相同，致使生成1和2的量基本相差不大。可能发生反应的机理如下
权利要求
1.一种制备咪唑芳香醇类衍生物，该工艺步骤如下A、在一定的温度、有机溶剂或无机溶剂中，将卤代苯乙酮与咪唑发生N-烷基化反应制备2-咪唑卤代苯乙酮；B、2-咪唑卤代苯乙酮以有机溶剂或混合溶剂为溶剂，在-30-100°C条件下，将羰基还原成相应的醇；C、l_(卤代苯基)-2-咪唑乙醇与苄卤类化合物在相转移催化剂存在的条件下，进行 0-烷基化反应；D、将按步骤C制得的化合物用有机酸、无机酸或多元酸金属盐成盐；E、将按步骤D制得的化合物经过常规工艺直接或间接加入药学上可接受的赋形剂制成临床上可接受的剂型。
2.根据权利要求1所述的一种制备咪唑芳香醇类衍生物的工艺，特征在于步骤A中一定温度是指-30 100°C ；
3.根据权利要求1所述的一种制备咪唑芳香醇类衍生物的工艺，特征在于步骤A中有机溶剂或无机溶剂，包括二氯甲烷、三氯甲烷、DMF、四氢呋喃、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇、水中的一种或两种以上的混合溶剂；
4.根据权利要求1所述的一种制备咪唑芳香醇类衍生物的工艺，特征在于步骤A中卤代苯乙酮，包括2，4，ω-三氯苯乙酮、2，4’ - 二氯苯乙酮；
5.根据权利要求1所述的一种制备咪唑芳香醇类衍生物的工艺，特征在于步骤B中有机溶剂或混合溶剂，包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、水中的一种或两种以上的混合溶剂；
6.根据权利要求1所述的一种制备咪唑芳香醇类衍生物的工艺，特征在于步骤B中还原方法，包括硼氢化钾、硼氢化钠、氯化铝锂中的一种或两种以上的混合还原剂或采用氢化还原；
7.根据权利要求1所述的一种制备咪唑芳香醇类衍生物的工艺，特征在于步骤C中的相转移催化剂，包括聚乙二醇类的PEG-400 ；
8.根据权利要求1所述的一种制备咪唑芳香醇类衍生物的工艺，特征在于步骤C中的苄卤类化合物，包括2-氯-3-氯甲基噻吩、2-氯-3-溴甲基噻吩、4-苯硫基氯苄、4-苯硫基溴苄、3-溴甲基-7-氯苯并噻吩、3-氯甲基-7-氯苯并噻吩、2，4-二氯氯苄、2，4-二氯溴苄、2，6-二氯苄氯、2，6-二氯苄溴、对氯苄溴、对氯苄氯；
9.根据权利要求1所述的一种制备咪唑芳香醇类衍生物的工艺，特征在于步骤D中有机酸、无机酸或酸性多元酸盐，包括硝酸、盐酸、硫酸、氢溴酸、酒石酸、枸橼酸；
10.根据权利要求1步骤E中所述的剂型，特征在于步骤D中的目标化合物与药用辅料一起加工成的片剂，包括泡腾片；
11.根据权利要求1步骤E中所述的剂型，特征在于步骤D中的目标化合物与药用辅料一起加工成的软胶囊；
12.根据权利要求1步骤E中所述的剂型，特征在于步骤D中的目标化合物与药用辅料一起加工成的栓剂；
13.根据权利要求1步骤E中所述的剂型，特征在于步骤D中的目标化合物与药用辅料一起加工成的乳膏；
14.根据权利要求1步骤E中所述的剂型，特征在于步骤D中的目标化合物与药用辅料一起加工成的软膏；
15.根据权利要求1步骤E中所述的剂型，特征在于步骤D中的目标化合物与药用辅料一起加工成的凝胶；
16.根据权利要求1步骤E中所述的剂型，特征在于步骤D中的目标化合物与药用辅料一起加工成的搽剂；
17.根据权利要求1步骤E中所述的剂型，特征在于步骤D中的目标化合物与药用辅料一起加工成的洗剂；
18.根据权利要求1步骤E中所述的剂型，特征在于步骤D中的目标化合物与药用辅料一起加工成的气雾剂；
19.根据权利要求1步骤E中所述的剂型，特征在于步骤D中的目标化合物与药用辅料一起加工成的喷雾剂。
全文摘要
本发明公开了一种咪唑芳香醇类衍生物的合成及其制剂。咪唑芳香醇类衍生物为1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-[(2，6-二氯苯基)甲氧基]乙基]-1H-咪唑硝酸盐、1-[2-[(4-氯苯基)甲氧基]-2-(2，4-二氯苯基)乙基]-1H-咪唑、1-[2-(4-氯苯基)-2-(2，6-二氯苯甲氧基)乙基]-1H-咪唑硝酸盐、1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-[[4-苯硫代)苯基]甲氧基]乙基}-1H咪唑硝酸盐、1-[2-[(2-氯-3-噻吩甲氧基)]-2-(2，4-二氯苯基基)]乙基咪唑、1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲氧基-2-(2，4-二氯苯)乙基]-1H-咪唑硝酸盐、(2，4-二氯苯基)-2-[(2，4-二氯苯基)甲氧基]乙基]-1H-咪唑硝酸盐。其合成途径卤代苯乙酮与咪唑N-烷基化反应，将羰基还原成相应的醇，在相转移催化剂存在的条件下与对应苄卤进行O-烷基化反应，最后与酸成盐制得目标化合物；并将目标化合物经过常规工艺直接或间接加入药学上可接受的赋形剂制成临床上可接受的剂型，如片剂、软胶囊、栓剂、乳膏、软膏、凝胶、搽剂、洗剂、气雾剂、喷雾剂，以便更好的发挥疗效。
文档编号A61K31/4178GK102180835SQ20111004929
公开日2011年9月14日 申请日期2011年3月2日 优先权日2011年3月2日
发明者何勇, 吴宗好 申请人:合肥华方医药科技有限公司