专利名称：一种酒石酸艾芬地尔冻干粉针剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，更具体地说，涉及一种酒石酸艾芬地尔冻干粉针剂及 其制备方法。
背景技术：
酒石酸艾芬地尔(Ifenprodil Tartrate)，又称酒石酸苄哌酚胺，化学名(1RS， 2RS) -2- (4-苄基哌啶基)-1-(4-羟基苯基)-1-丙醇-QR，3R)-半酒石酸盐半水合物。由 法国Sanofi-Synthelabo公司首研(美国专利US3509164，公告日1970年4月观日)的脑 循环代谢促进剂，它是一种新型的选择性NMDA受体拮抗剂，其作用具有高度的选择性，避 免了非选择性NMDA受体拮抗剂药物的不良反应，因此具有高度的安全性。长期的药理、毒 理和临床试验证明其治疗效果好、毒性小，是一种具有良好市场前景的药物。酒石酸艾芬地尔具有扩张血管的作用，主要用于脑供血不足相关的精神颓废症状 的治疗；与大脑动脉粥样硬化相关症状的治疗；短暂性缺血发作的治疗；颈内动脉综合症， 椎基底动脉综合症的治疗；也可用于血管源性眩晕，头昏，耳鸣，跌倒发作等的耳蜗前庭意 外，创伤后遗症头痛，头昏，不安，记忆丧失，乏力等的大脑功能障碍等症的治疗。酒石酸艾芬地尔片剂于1979年4月首次获准在日本上市，商品名为Cerocral，之 后法国也相继开发出本品的片剂和注射剂。但是，酒石酸艾芬地尔的药代动力学非常差， 口服后由于首过效应几乎完全代谢，血中原形药物浓度极低(只有5%的生物活性，半衰期 t1/2只有一个小时)。酒石酸艾芬地尔每天的标准剂量少于60mg，如l-50mg ；但是如果不能 避免首过效应，则需要将其剂量提高到500mg。因此，如果酒石酸艾芬地尔口服给药则需要 高剂量或频繁给药。虽然，注射液可以避免口服后的首过代谢效应，但是，由于其结构中含有酚羟基， 可与重金属离子络合显色，露置空气中易氧化；对高热较不稳定；所以在注射液的生产过 程中需要加入抗氧剂或通隔离气体等以防止酒石酸艾芬地尔氧化，并且灭菌后有关物质增 加明显。因此，为了避免注射液终端高温灭菌对产品的破坏，以及获得稳定性好、便于贮存 运输的产品，本发明提出酒石酸艾芬地尔冻干粉针剂及其制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种酒石酸艾芬地尔冻干粉针剂。本发明的另一个目的是提供上述冻干粉针剂的制备方法。本发明目的通过如下技术方案实现本发明酒石酸艾芬地尔冻干粉针剂的原料组成如下酒石酸艾芬地尔(C21H27NO2)2 · C4H6O6 2-10重量份赋形剂20-200重量份本发明酒石酸艾芬地尔冻干粉针剂的原料组成优选如下酒石酸艾芬地尔(C21H27NO2)2 · C4H6O6 2重量份
赋形剂20重量份本发明酒石酸艾芬地尔冻干粉针剂的原料组成优选如下酒石酸艾芬地尔(C21H27NO2)2 · C4H6O6 5重量份赋形剂75重量份本发明酒石酸艾芬地尔冻干粉针剂的原料组成优选如下酒石酸艾芬地尔(C21H27NO2)2 · C4H6O6 10重量份赋形剂200重量份上述所述的赋形剂为甘露醇、乳糖和右旋糖酐中的一种，优选甘露醇。本发明酒石酸艾芬地尔冻干粉针剂的制备方法如下将赋形剂溶解于加热的注射用水中，加针用活性炭吸附30min，过滤脱炭，加入酒 石酸艾芬地尔使溶解；冷冻干燥，即得。上述酒石酸艾芬地尔冻干粉针剂的制备方法，所述的活性炭的用量为0. 03-0. 1% g/ml0上述酒石酸艾芬地尔冻干粉针剂的制备方法，所述的溶解过程中需要将溶液的温 度控制在50-60°C。上述酒石酸艾芬地尔冻干粉针剂的制备方法优选如下①称取处方量赋形剂加入50-60°C的90%的注射用水，搅拌使其溶解，溶液中加 Λ 0. 03-0. 1% g/ml的针用活性炭，吸附30分钟，过滤脱炭；②滤液中加入处方量酒石酸艾芬地尔原料，搅拌使完全溶解，降温至室温，补加注 射用水至全量；③检查溶液的pH值和含量，计算装量，将溶液经0. 22 μ m微孔滤膜过滤，灌装；④冷冻干燥a.开启前箱制冷，使制品温度降至_40°C左右，保持2 3h ；b.开启后箱制冷将冷凝器温度降低至_50°C左右；c.将冻干箱真空度抽至10 以下；d. 一次升华干燥设定导热油温度为_5°C左右，当导热油温度达到设定温度后， 保温2-4h，然后逐步提高导热油温度(每隔池加1-2 °C )，使制品温度全部过0°C，保持 2_5h，一次升华结束；e. 二次干燥设定导热油温度为37°C左右，升温至设定温度，使制品温度达到 30°C左右。当导热油温度曲线与制品温度曲线平行时，继续保温2-池，冻干结束；本发明的有益技术效果1.避免了注射液因终端高温灭菌导致的有关物质的增加，获得质量优、稳定性良 好、便于贮存运输的产品。2.产品中的辅料只包含一种制备冻干粉针所需要的赋形剂，避免了使用抗氧剂或 通隔离气体等以防止酒石酸艾芬地尔氧化，即降低了产品发生不良反应的风险，也提高了 产品的稳定性，同时降低了生产成本。3.长期和加速试验表明本发明的冻干粉针剂中有关物质明显低于现有的注射液。
具体实施例方式通过如下试验和实施例对本发明的技术方法作进一步的描述，但不作为对本发明 的限制。在实验中本发明人以粉针剂的外观、复溶性、酸度、主药含量和有关物质为考察指 标，进行处方和工艺研究。实验例1处方筛选实验以甘露醇、乳糖、右旋糖酐、麦芽糖和甘氨酸作为赋形剂，按表1所示称取主药和 赋形剂，分别按如下制备方法制备冻干粉针，以产品的外观、复溶性、酸度、主药含量和有关 物质为考核指标，分别考察酒石酸艾芬地尔冻干粉针剂的成形性，结果见表1 冻干粉针剂的制备方法如下①称取处方量的酒石酸艾芬地尔及赋形剂，加90%处方量注射用水50°C溶解，加 0. 03% (g/ml)针用活性炭吸附30min，补加注射用水至全量，过滤脱炭；②检查滤液的pH值和含量，计算装量，将溶液经0. 22 μ m微孔滤膜过滤，灌装；③冷冻干燥a.开启前箱制冷，使制品温度降至_40°C左右，保持2 3h ；b.开启后箱制冷将冷凝器温度降低至_50°C左右；c.将冻干箱真空度抽至10 以下；d. 一次升华干燥设定导热油温度为_5°C左右，当导热油温度达到设定温度后， 保温2-4h，然后逐步提高导热油温度(每隔池加1-2 °C )，使制品温度全部过0°C，保持 2_5h，一次升华结束；e. 二次干燥设定导热油温度为37°C左右，升温至设定温度，使制品温度达到 30°C左右。当导热油温度曲线与制品温度曲线平行时，继续保温2-池，冻干结束。表1注射用酒石酸艾芬地尔处方筛选试验
权利要求
1.一种酒石酸艾芬地尔冻干粉针剂，其特征在于该冻干粉针剂的原料组成如下酒石酸艾芬地尔(C21H27NO2)2 · C4H6O6 2-10重量份赋形剂20-200重量份。
2.如权利要求1所述的酒石酸艾芬地尔冻干粉针剂，其特征在于该冻干粉针剂的原料 组成优选如下酒石酸艾芬地尔(C21H27NO2)2 · C4H6O6 2重量份赋形剂20重量份。
3.如权利要求1所述的酒石酸艾芬地尔冻干粉针剂，其特征在于该冻干粉针剂的原料 组成优选如下酒石酸艾芬地尔(C21H27NO2)2 · C4H6O6 5重量份赋形剂75重量份。
4.如权利要求1所述的酒石酸艾芬地尔冻干粉针剂，其特征在于该冻干粉针剂的原料 组成优选如下酒石酸艾芬地尔(C21H27NO2)2 · C4H6O6 10重量份赋形剂200重量份。
5.如权利要求1-4任一所述的酒石酸艾芬地尔冻干粉针剂，其特征在于所述的赋形剂 为甘露醇、乳糖和右旋糖酐中的一种。
6.如权利要求1-4任一所述的酒石酸艾芬地尔冻干粉针剂的制备方法，其特征在于将 赋形剂溶解于加热的注射用水中，加针用活性炭吸附30min，过滤脱炭，加入酒石酸艾芬地 尔使溶解，然后进行冷冻干燥。
7.如权利要求6所述的冻干粉针剂的制备方法，其特征在于所述的赋形剂为甘露醇、 乳糖和右旋糖酐中的一种。
8.如权利要求6所述的冻干粉针剂的制备方法，其特征在于所述的活性炭的用量为 0. 03-0. 1% g/mL·
9.如权利要求6所述的冻干粉针剂的制备方法，其特征在于溶解过程中需要将溶液的 温度控制在50-60°C。
10.如权利要求6所述的酒石酸艾芬地尔冻干粉针剂的制备方法，其特征在于该方法 包括以下步骤①称取处方量赋形剂加入50-60°C的90%的注射用水，搅拌使其溶解，溶液中加入 0. 03-0. 1% g/ml的针用活性炭，吸附30分钟，过滤脱炭；②滤液中加入处方量酒石酸艾芬地尔原料，搅拌使完全溶解，降温至室温，补加注射用 水至全量；③检查溶液的PH值和含量，计算装量，将溶液经0.22 μ m微孔滤膜过滤，灌装；④冷冻干燥。
全文摘要
本发明公开了一种酒石酸艾芬地尔冻干粉针剂，属于医药技术领域。该酒石酸艾芬地尔冻干粉针剂的原料组成为酒石酸艾芬地尔(C21H27NO2)2·C4H6O62-10重量份，赋形剂20-200重量份。同时还公开了这种冻干粉针剂的制备方法。本发明所制得的酒石酸艾芬地尔冻干粉针剂只含有冻干粉针所需要的赋形剂，避免了加入其它辅料可能带来的不良反应。并且，稳定性好，便于贮存和运输。
文档编号A61P25/00GK102133198SQ20111005617
公开日2011年7月27日 申请日期2011年3月9日 优先权日2011年3月9日
发明者吴王民, 张建强, 李海冰, 马月梅 申请人:北京四环科宝制药有限公司