专利名称：一种多西他赛固体脂质纳米粒及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种多西他赛固体脂质纳米粒及其制备方法。
背景技术：
多西他赛(docetaxel)是近年开发的新一代紫杉烷类抗肿瘤药物，为有丝分裂抑制剂，多西他赛是半合成抗肿瘤新药，对多种实体瘤具有较强的抗肿瘤活性，体外实验提示多西他赛可以抑制SPC Al肺腺癌细胞的生长，而且随着剂量的增大抑制作用增强，这种作用与该药物诱导细胞发生GZM期阻滞有关。对在体Lewis肺癌的研究表明，多西他赛通过诱导Lewis肺癌细胞发生G2 M期阻滞和凋亡抑制肿瘤组织的生长。多西他赛的作用机制与紫杉醇类似，但抗肿瘤活性是紫杉醇的1. 3 12倍，对乳腺癌、非小细胞肺癌等癌症均有明显疗效。多西他赛难溶于水，即使配制成注射液，在临床应用中的毒副作用也较大，容易引起较多的并发症，如过敏反应、骨髓抑制、神经毒性、心血管毒性、脱发等等，同时药物的体内代谢迅速，需长期使用。目前对其结构改造以减少不良反应的尝试尚无大的进展。目前，多西他赛主要是以聚氧乙烯氢化蓖麻油和乙醇等配制而成注射液，注射后对人体有毒副作用，特别是在使用多西他赛注射液前，必须先口服抗过敏药物或注射抗过敏药物来帮助缓解由于多西他赛注射液的使用而产生的严重过敏等毒副作用，常常给病人带来痛苦，直接影响了该药的使用。为此人们尝试制备多西他赛固体脂质纳米粒等新剂型， 以解决上述技术问题。固体脂质纳米粒(SLN)是由乳剂发展而来的一种能够有效避免放置过程中药物外排、包封率降低的新型载药系统。SLN具备以下性质(1)具有较高的载药量；(2)具有较高的包封率；(3)具有适宜的制备及提纯方法；(4)载体材料生物无毒，生物相容性较好；具有适当的粒径和粒子形态；(6)具有较长的体内循环时间。一般经验证明脂溶性药物因其与脂质材料有较高的相容性故而较适合制备为固体脂质纳米粒。多西他赛脂溶性较差，所以将其制备成多西他赛固体脂质纳米粒存在较大难度，尚未得以很好的解决。
发明内容
本发明目的在于是提供一种多西他赛固体脂质纳米粒，其使得多西他赛具有较高的化学稳定性，生物利用度得以提高；固体脂质纳米粒本身不受环境PH值的影响，可稳定存储；同时可改善患者对多西他赛的顺应性。本发明的目的还在于提供具有缓释效果、具有主动靶向肿瘤组织作用的一种多西他赛固体脂质纳米粒。本发明目的还在于提供制备多西他赛固体脂质纳米粒的方法。为实现上述目的，本发明提供了一种多西他赛固体脂质纳米粒，其包括治疗有效
4量的多西他赛、固态脂质材料、液态脂质材料、乳化剂、附加剂、注射用水等，具体组分如下
多西他赛0.01 - 5 Wt固态脂质材料0.5 — 15 wt ‘液态脂质材料0-15 wt %乳化剂0.1 — 15 wt ‘附加剂0-15 wt %注射用水涂量
所述固态脂质材料包括甘油三酯类、甘油酯类、脂肪酸类、蜡质类、固醇类及其任意组合物。甘油三酯类选自三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯； 甘油酯类选自单硬脂酸甘油酯、含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯等及其混合物；脂肪酸类选自硬脂酸、棕榈酸、二十二碳烷酸等；蜡质类选自鲸蜡醇十六酸酯、鲸蜡醇棕榈酸酯； 固醇类如留体类、胆固醇及其任意组合。固态脂质材料优选三棕榈酸甘油酯、胆固醇、单硬脂酸甘油酯或山嵛酸甘油酯。所述液态脂质材料选自天然植物油、油酸，亚油酸、肉豆蔻酸异丙酯、维生素E、维生素A、维生素酯类及其任意组合物。天然植物油选自大豆油、花生油、红花油、橄榄油，链长在C8-Cltl之间的中等链长脂肪酸甘油酯(medium-chain glyceride，简称MCT)。液态脂质材料优选大豆油、链长在C8 - C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯或维生素E。所述乳化剂包括脂溶性乳化剂和水溶性乳化剂。脂溶性乳化剂选自磷脂类，如卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化卵磷脂；脂肪酸山梨坦类，如Span 60、Span 80 ；聚山梨酯类，如Tween 60,Tween 80 ；以及以上组分的任意组合。所述水溶性乳化剂选自聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类，如Poloxamer系列；聚氧乙烯脂肪酸酯类；聚氧乙烯脂肪醇醚类；以及以上组分的任意组合。乳化剂优选卵磷脂、氢化卵磷脂、Poloxamer 188、Span 60、Span 80 或 Tween 80。本发明提供的多西他赛固体脂质纳米粒进一步包括0 — 15 的附加剂，优选包括0 — 5 的附加剂。所述附加剂选自渗透压调节剂，如丙三醇、丙二醇、甘露醇等； 界面膜稳定剂，如油酸、油酸钠等；金属离子络合剂，如EDTA、乙二按四乙酸二钠盐、钙盐等；防腐剂，如苯扎溴胺、苯扎氯胺、对羟基苯甲酸酯类、山梨酸等；抗氧剂，如维生素C、维生素E等；分子量为200 — 10000的PEG、PVP或PVA及其任意组合。附加剂优选丙三醇、 甘露醇、油酸钠、EDTA、苯扎溴胺、维生素C、维生素E、PEG及其任意组合。附加剂可起到增加制剂稳定性、调节渗透压、抗氧化等作用，
本发明提供的多西他赛固体脂质纳米粒，具有以下优点
1、与多西他赛的注射液相比，本发明使多西他赛具有较高的化学稳定性，生物利用度得以提高；增加了多西他赛在不同PH值下的稳定性，可克服固体脂质纳米粒放置过程中药物外排、包封率降低的现象，可稳定存储。以上都改善了多西他赛的疗效。2、本发明的制剂可克服固体脂质纳米粒放置过程中药物外排、包封率降低的现象，使制剂可稳定贮存。3、本发明的制剂可用生理盐水或葡萄糖注射液进行稀释或分散，用于静脉注射给药，纳米粒粒度小，分布较窄，且药物包封率高，有助于提高注射安全性。
为了避免体内肝脾网状内皮系统的吞噬，延长药物在体内的循环时间，本制剂组分还可包括长循环辅料，采用透析法测定药物的体外释放度，结果显示纳米脂质载体表现出明显的缓释特点(参见图3 )。本发明的多西他赛固体脂质纳米粒含有以下成分
多西他赛0. 01 - 5 Wt %固态脂质材料0. 5 - 15 wt %液态脂质材料0 - 15 wt %乳化剂0. 1 - 15 wt %长循环辅料0. 01 - 15 wt %附加剂0 - 15 wt %注射用水余量所述长循环辅料为PEG类嵌段共聚物，包括聚己酸内酉丨
聚乙二醇、聚己酸内
酯-b-甲氧基-聚乙二醇、聚(N-异丙基丙烯酰胺)-b-聚乙二醇、聚天冬氨酸-b-聚乙二醇、聚(Y-苯甲基-L-谷氨酸)-b-聚乙二醇、聚(D，L-乳酸)-b-甲氧基-聚乙二醇、聚(β-苯甲基-L-天冬氨酸)-b-聚乙二醇、聚(L-赖氨酸)-b-聚乙二醇、聚乙二醇化聚十六烷基氰基丙烯酸酯(PEG-PHDCA)、叶酸-聚乙二醇化聚十六烷基氰基丙烯酸酯(FA-PEG-PHDCA)、聚乙二醇单甲醚-聚乳酸(MPEG-PLA ；PEDLA)、PEG-PLA, PEG-PLGA, PEG-PCL。PEG为分子量为1000 — 10000的硬脂酸酯、分子量为1000 — 10000维生素 E琥珀酸酯、PEG硬脂酸酯与分子量为200 - 10000的PEG的混合物、Myrj类、Brij类、 PEG —二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、PEG 一二棕榈酰磷脂酰胆碱、PEG 一二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、神经节苷脂、聚丙烯酰胺、壳聚糖、分子量为200 - 10000的PEG、PVP或PVA及其任意组合。长循环辅料优选PEG分子量为1000 -5000的硬脂酸酯或维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。水溶性长循环辅料包括PEG为分子量为1000 — 10000的硬脂酸酯、分子量为 1000 - 10000维生素E琥珀酸酯、PEG硬脂酸酯与分子量为200 — 10000的PEG的混合物、Myrj类、Brij类、分子量为200 — 10000的PEG、PVP或PVA及其任意组合；脂溶性长
循环辅料包括聚己酸内酯_b-聚乙二醇、聚己酸内酯-b-甲氧基-聚乙二醇、聚(N-异丙基丙烯酰胺)-b_聚乙二醇、聚天冬氨酸-b-聚乙二醇、聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸)-b-聚乙二醇、聚(D，L-乳酸)-b-甲氧基-聚乙二醇、聚(β-苯甲基-L-天冬氨酸)-b-聚乙二醇、 聚(L-赖氨酸)-b-聚乙二醇、聚乙二醇化聚十六烷基氰基丙烯酸酯(PEG-PHDCA)、叶酸-聚乙二醇化聚十六烷基氰基丙烯酸酯(FA-PEG-PHDCA)、聚乙二醇单甲醚-聚乳酸(MPEG-PLA ； PEDLA)、PEG-PLA、PEG-PLGA、PEG-PCL、PEG —二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、PEG —二棕榈酰磷脂酰胆碱、PEG 一二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、神经节苷脂、聚丙烯酰胺。其中，聚乙二醇化聚十六烷基氰基丙烯酸酯(简称PEG-PHDCA)，其特征在于这类聚合物具有式I所示的结构
权利要求
1. 一种多西他赛固体脂质纳米粒，包括治疗有效量的多西他赛、固态脂质材料、液态脂质材料、乳化剂、附加剂、注射用水，其组分如下多西他赛0.01 - 5 Wt固态脂质材料0.5 — 15 wt ‘液态脂质材料0-15 wt %乳化剂0.1 — 15 wt ‘附加剂0-15 wt %注射用水涂量。
2.根据权利要求1所述的多西他赛固体脂质纳米粒，所述固态脂质材料选自甘油三酯类、甘油酯、脂肪酸类、蜡质类、固醇类及其任意组合。
3.根据权利要求2所述的多西他赛固体脂质纳米粒，所述甘油三酯类选自三硬脂酸、 三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯；所述甘油酯类选自单硬脂酸甘油酯、含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯及其混合物；所述脂肪酸类选自硬脂酸、棕榈酸、 二十二碳烷酸；所述蜡质类选自鲸蜡醇十六酸酯、鲸蜡醇棕榈酸酯；所述固醇类选自甾体类、胆固醇及其任意组合。
4.根据权利要求3所述的多西他赛固体脂质纳米粒，所述固态脂质材料选自三棕榈酸甘油酯、胆固醇、单硬脂酸甘油酯或山嵛酸甘油酯。
5.根据权利要求1所述的多西他赛固体脂质纳米粒，所述液态脂质材料选自天然植物油、链长在C8 - Cltl之间的中等链长脂肪酸甘油酯、油酸、亚油酸、肉豆蔻酸异丙酯、维生素 E、维生素A、维生素酯类及其任意组合。
6.根据权利要求5所述的多西他赛固体脂质纳米粒，所述液态脂质材料选自大豆油、 链长在C8 - C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯或维生素E。
7.根据权利要求1所述的多西他赛固体脂质纳米粒，所述乳化剂包括脂溶性乳化剂和水溶性乳化剂，脂溶性乳化剂选自磷脂类、脂肪酸山梨坦类、聚山梨酯类及其任意组合； 水溶性乳化剂选自聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类及其任意组合。
8.根据权利要求1所述的多西他赛固体脂质纳米粒，所述附加剂选自渗透压调节剂、 界面膜稳定剂、金属离子络合剂、防腐剂、抗氧剂、分子量为200 — 10000的PEG、PVP或PVA及其任意组合。
9.根据权利要求1所述的多西他赛固体脂质纳米粒，所述附加剂选自丙三醇、甘露醇、油酸钠、EDTA、苯扎溴胺、维生素C、维生素E、PEG及其任意组合。
10.根据权利要求1所述的多西他赛固体脂质纳米粒，其还包括长循环辅料，组分如下多西他赛0.01 - 5 Wt固态脂质材料0.5 — 15 wt ‘液态脂质材料0-15 wt %乳化剂0.1 - 15 wt 1长循环辅料0.01 - 15 Wt附加剂0-15 wt %注射用水余量。
11.根据权利要求10所述的多西他赛固体脂质纳米粒，所述长循环辅料为PEG类嵌段共聚物，包括聚己酸内酯-b_聚乙二醇、聚己酸内酯-b-甲氧基-聚乙二醇、聚(N-异丙基丙烯酰胺)-b-聚乙二醇、聚天冬氨酸-b-聚乙二醇、聚(Y -苯甲基-L-谷氨酸)-b-聚乙二醇、聚(D，L-乳酸)-b-甲氧基-聚乙二醇、聚(β -苯甲基-L-天冬氨酸)-b-聚乙二醇、 聚(L-赖氨酸)-b-聚乙二醇、聚乙二醇化聚十六烷基氰基丙烯酸酯(PEG-PHDCA)、叶酸-聚乙二醇化聚十六烷基氰基丙烯酸酯(FA-PEG-PHDCA)、聚乙二醇单甲醚-聚乳酸(MPEG-PLA ； PEDLA)、PEG-PLA、PEG-PLGA,PEG-PCL ；PEG为分子量为1000 - 10000的硬脂酸酯、分子量为1000 — 10000维生素E琥珀酸酯、PEG硬脂酸酯与分子量为200 - 10000的PEG的混合物、Myrj类、Brij类、PEG — 二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、PEG 一二棕榈酰磷脂酰胆碱、PEG 一二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、神经节苷脂、聚丙烯酰胺、壳聚糖、分子量为200 - 10000的PEG、PVP或PVA及其任意组合。
12.根据权利要求11所述的多西他赛固体脂质纳米粒，所述长循环辅料选自PEG分子量为1000 -5000的硬脂酸酯或维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。
13.根据权利要求10所述的多西他赛固体脂质纳米粒，所述长循环辅料为聚乙二醇化聚十六烷基氰基丙烯酸酯，其特征在于这类聚合物具有式I所示的结构。
全文摘要
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种多西他赛固体脂质纳米粒及其制备方法。该多西他赛固体脂质纳米粒由治疗有效量的多西他赛、固态脂质材料、液态脂质材料、乳化剂、附加剂、长循环辅料和注射用水组成。本发明提供的多西他赛固体脂质纳米粒具有稳定的多西他赛结构，有助于避免体内网状内皮系统的吞噬和主动肿瘤靶向的特性，且可稳定贮存。
文档编号A61K47/34GK102579341SQ20111010190
公开日2012年7月18日 申请日期2011年4月22日 优先权日2011年1月11日
发明者李翔, 王东凯, 薛晓 申请人:沈阳药科大学