专利名称：一种丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种以丁苯酞或其衍生物作为活性成分的药物新剂型及其制备方法， 尤其涉及一种丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂及其制备方法，属医药技术领域。
背景技术：
丁苯酞，全名3-丁基-1 (H)-异苯并呋喃酮，又名芹菜甲素，是从芹菜籽中提取出来的消旋体，也可人工合成，用于治疗轻中度型缺血性脑卒中。中国专利CN98125618. X、名称为“芹菜甲素在制备预防和治疗哺乳动物或人类脑缺血引起的疾病的药中的应用”， 中国专利CN03137457. 3、名称为“左旋正丁苯酞的预防和治疗痴呆的用途”和中国专利 CN200410001748.X、名称为“左旋丁苯酞在制备预防和治疗脑缺血疾病药物中的应用”分别公开了丁苯酞在抗血栓形成及抗血小板聚集、左旋正丁苯酞在预防和治疗痴呆、脑梗塞及脑缺血药物中的应用。由于丁苯酞是难溶于水的油状液体，难于做成适宜的制剂，中国专利 CN200310119336. 1、名称为“丁苯酞软胶囊及其制备工艺”公开了将丁苯酞分散于植物油中作为内容物制备软胶囊，但由于在制备软胶囊的过程中没有设置改善其水溶性的环节， 这对其产品在体内崩解后的吸收有一定影响。中国专利CN200510102355. 2、名称为“丁苯酞静脉乳剂及其应用”公开了将丁苯酞制成静脉乳剂，虽改善了丁苯酞的水溶性，但制备过程需用高速剪切及勻质，产业化生产难度大，成本高。为了改善丁苯酞的水溶性，中国专利 CN02123000. 5、名称为“丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和用途”中公开了采用环糊精或其衍生物包合丁苯酞的技术，这不仅掩盖了丁苯酞的不良气味，而且也增加了其在水中的溶解度，但包合物制备过程中所使用主分子的用量必将受到剂型容量的限制，比如硬胶囊剂的制备受装量的限制，片剂制备受片形大小适宜度的限制，包合物主分子用量不宜太大；另外，包合技术动力消耗较大，且工艺操作较为复杂，工艺控制点如温度、研磨方式与力度、时间、搅拌速度与时间等参数控制较多。当前业界迫切需要一种制备方法简单、患者使用方便、起效快的丁苯酞新制剂。目前丁苯酞上市的剂型有软胶囊和注射液，已上市的注射液虽然克服了口服剂型存在的首过效应问题，改善了起效速度，但是注射液的制备工艺复杂，关键控制点多，而且注射液剂型患者顺应性差。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷、提供一种丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂，该制剂能够满足脑卒中等心脑血管疾病在最佳治疗时间(发病的6小时内)内用药的需求。此外，本发明还要进一步提供该制剂的制备方法。本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。一种丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂，主要由以下重量份的组份制成油相 1-5份，乳化剂1-5份，助乳化剂0. 1-1份，纯化水1. 5-15份；透皮促进剂0. 003-0. 5份。上述丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂，所述油相为1-3份；所述乳化剂为2-3份；所述助乳化剂为0. 2-0. 5份；所述纯化水为2-9份；所述透皮促进剂为0. 1份。上述丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂，所述油相为2-3份；所述乳化剂为3 份；所述助乳化剂为0. 3份；所述纯化水为为3-7份。上述丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂，所述油相包括丁苯酞或其衍生物和植物油，所述丁苯酞或其衍生物在油相中的重量份之比不超过1/2。上述丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂，所述植物油选自中碳链三甘酯、油酸乙酯；所述乳化剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油；所述助乳化剂选自丙二醇或甘油；所述透皮促进剂选自氮酮或薄荷油。上述丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂，所述植物油为中碳链三甘酯；所述助乳化剂为甘油；所述透皮促进剂为薄荷油。上述丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂，所述丁苯酞包括消旋丁苯酞、左旋丁苯酞。上述丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂，所述衍生物是指在体内可以代谢为消旋丁苯酞或左旋丁苯酞的物质，如中国专利CN101337891A公开了根据煎药原理设计的丁苯酞衍生物，结构式如式I，该化合物在体内能释放NO和丁苯酞，所述化合物结构式如下
权利要求
1.一种丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂，其特征在于，所述微乳透皮凝胶剂由以下重量份的组份制成油相1-5份，乳化剂1-5份，助乳化剂0. 1-1份，纯化水1. 5-15份，透皮促进剂0. 003-0. 5份。
2.根据权利要求1所述的丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂，其特征在于，所述油相为1-3份；所述乳化剂为2-3份；所述助乳化剂为0. 2-0. 5份；所述纯化水为2-9份；所述透皮促进剂为0. 1份。
3.根据权利要求2所述的丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂，其特征在于，所述油相包括丁苯酞或其衍生物和植物油，所述丁苯酞或其衍生物在油相中的重量份之比不超过 1/2。
4.根据权利要求3所述的丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂，其特征在于，所述植物油选自中碳链三甘酯、油酸乙酯；所述乳化剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油；所述助乳化剂选自丙二醇或甘油；所述透皮促进剂选自氮酮或薄荷油。
5.根据权利要求4所述的丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂，其特征在于，所述丁苯酞为消旋丁苯酞或左旋丁苯酞。
6.根据权利要求5所述的丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂，其特征在于，所述衍生物是指在体内可以代谢为消旋丁苯酞或左旋丁苯酞的物质。
7.根据权利要求6所述的丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂，其特征在于，所述衍生物结构式如式I其中A为C2-C8烷基、C2-C8烯烃基、C2-C8烯烃基、苯基或取代苯基、芳杂环或取代芳杂环；所述取代苯基被1个或多个选自于羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CH=CHCOO(CH2) η, η=2-6取代的苯基，各取代基可以相同或不同；所述芳杂环为1至4个杂原子的5至7 元芳香环，所述杂原子独立的选自0、S或N ；所述取代芳杂环可任选被1个或多个选自于 C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素取代，各取代基可以相同或不同；R为二甲胺、二乙胺、吡咯、哌啶、吗啉、哌嗪、N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、N-异丙基哌嗪、 N-苯基哌嗪、N-苄基哌嗪或N-叔丁氧羰基哌嗪。
8.根据权利要求7所述的丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂，其特征在于，所述衍生物为[2- (1-吗啉基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-(2-甲氧基-4-[2- (4-硝氧丁氧羰基) 乙烯基]}苯酯、[2- (1-哌啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-(2-甲氧基-4-[2- (4-硝氧丁氧羰基)乙烯基])苯酯、[2- (1-二乙胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-(2-甲氧基-4-[2- (4-硝氧丁氧羰基)乙烯基]}苯酯、[2- (1-二乙胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-4-[2- (4-硝氧丁氧羰基)乙烯基]苯酯、[2- (1-吗啉基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-4_[2- (4-硝氧丁氧羰基)乙烯基]苯酯、[2- (1-二乙胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-(4-硝氧)丁酯、[2- (1-吗啉基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-(4-硝氧)丁酯、[2- (1-哌啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-(4-硝氧)丁酯、[2- (1-二乙胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-[4- (2-硝氧乙基)]苯酯、[2- (1-哌啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-[4- (2-硝氧乙基)]苯酯或[2- (1-吗啉基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-[4- (2-硝氧乙基)]苯酯。
9.根据权利要求8所述的丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂，其特征在于，所述微乳的粒径小于lOOnm。
10.一种制备如权利要求1至9任一权利要求所述的丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂的方法，其特征在于，它按如下步骤进行将丁苯酞或其衍生物溶于液态油相中，然后添加乳化剂、助乳化剂，将上述物质混合均勻，加入透皮促进剂，再加入纯化水使其成为透明粘稠的微乳透皮凝胶。
全文摘要
一种丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂及其制备方法，属医药技术领域。其技术方案是，所述微乳透皮凝胶剂主要由以下重量份的组份制成油相1-5份，乳化剂1-5份，助乳化剂0.1-1份，纯化水1.5-15份，透皮促进剂0.003-0.5份。本发明所述丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂，在离心、高温条件下，与比较例相比，微乳外观形状、粒径几乎无影响，是动力学、热力学稳定体系。体外透皮性能实验证明本发明所述丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂透皮吸收良好。总之，本发明所述丁苯酞或其衍生物微乳透皮凝胶，制备方法简单不需要高速剪切或匀质等工序，制得的产品粒径小，便于产业化。
文档编号A61K31/22GK102178643SQ20111011102
公开日2011年9月14日 申请日期2011年4月29日 优先权日2011年4月29日
发明者刘福利, 李品颖, 梁振江, 焦魁良, 牛锋, 贾美娜, 郭海波 申请人:石药集团恩必普药业有限公司