专利名称：含戊二烯酮的4-取代喹唑啉类衍生物、其制备方法及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及化学技术领域，具体来说涉及一种含戊二烯酮的4-取代喹唑啉类衍生物、该衍生物的制备方法，及在癌细胞抑制剂中的用途。
背景技术：
喹唑啉类化合物具有抗癌、抗病毒、杀菌等多种生物活性，在农药、医药研究中有着重要的应用。在抗癌性方面2002年喹唑啉药物埃罗替尼被美国FDA批准作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗用药。该药在临床前期研究中表现出很强的抗肿瘤效果，有很高的EGFR酪氨酸激酶特异性，能够选择性地阻断人EGFR酪氨酸激酶并降低EGFR 的自磷酸化，导致细胞生长停止并走向凋亡，其抑制EGFR酪氨酸激酶IC50为2 nmol -L-I ； 对EGFR过度表达的肿瘤细胞的EGFR自磷酸化也有明显的抑制作用，IC50为20 nmol · L -1，对多种肿瘤都表现出剂量依赖的抑制活性。同年，Jos等(Jos B. L; Hammond L. Α. HER-tgeted tyrosine-kinase inhibitors[J]. Oncology, 2002, 63 (Suppl 1):S6-S16) 研究发现，埃罗替尼可诱导细胞周期依赖性激酶抑制蛋白P27表达，使癌细胞阻滞于Gl 期，体外实验表明埃罗替尼可诱导癌细胞凋亡发生。临床前实验显示该药对乳腺癌、 NSCLC和卵巢癌有效，对结肠癌和头颈部癌有实质性的效果，对于标准化疗药物如顺钼、 紫杉醇、环磷酰胺和阿霉素治疗无效的肿瘤细胞有增长抑制作用，与化疗药物如顺钼、紫杉醇等联用可增强疗效而无明显毒副作用。2007年Zhang等人(Zhang L.; Ren L.; Bai Μ. ； Weng L. ； Huang J. ； Wu L. ； Deng Μ. ； Zhou X. Synthesis and biological activities of quinazoline derivatives with ortho-phenol-quaternary ammonium salt groups [J], Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2007，15:6920—6926)报道合成了含苯酚季胺盐结构的喹唑啉衍生物，该类衍生物主要作用是可以选择性的cross-link DNA,能够很好的抑制肿瘤细胞的DNA的转录，以达到抗癌的目的。2008年Chandregowda 等(Chandregowda, V. A. K. ； Kush, G. ； Chandraseka, R. Synthesis and in vitro antitumor activities of novel 4-anilinoQuinazoline derivatives[J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2008，1 10)报道了一系列的 6，7-二烷氧基-4-苯胺基喹唑啉类化合物，这些新型的喹唑啉化合物中通过肿瘤细胞阴性对照(乳腺腺癌细胞株MCF-7 )筛选出对细胞毒作用的表皮生长因子受体皮肤表皮癌细胞。2008年Madapa等 (Madapa, S. ； Tusi, Z. ； Mishra, A. Sech for new ArmacoArores for antimalial activity. Pt II:Synthesis and antimalial activity of new 6~ureido-4-ani1inoQ uinazolines[J], Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2008，17: 222—234)合成了新的6-酰脲-4-苯胺喹唑啉类化合物，并对其进行了体外抗疟活性的检测，结果表明该类化合物具有良好的医用药物效果。2008年Zhang等(Zhang，Y. D.; Chen, Ζ. ； Liu, Y. J. 2, 3-Disubstituted 8-ylamino-3H-imidazo [4, 5-g] Quinazolines: A novel classof antitumor agents[J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 44: 448-452)报道了一个芳香氨类的喹唑啉化合物，对5人的肿瘤细胞株(人肺癌细胞系对 A549，人类白血病细胞株K562和蜕皮-4，人类前列腺癌细胞细胞系PC_3，人类乳腺癌细胞株丙二醛酶-231 )均有显著的药效。2009年Getlik( Getlik, Μ. ； Grutter, C.； Simd, J. R. ； Kluter, S. ； Rabiller, M. ； Rode, H. B. ； Robubi, A. ； Rauh, Daniel. Hybrid Compound Design To Overcome the Gatekeeper T338M Mutation in cSrc[J]. J. Med. Chem. 2009, 52，3915-3926)等报道了一个化合物4-氨基喹唑啉类化合物，通过其晶体结构中揭示其对癌细胞具有抑制作用。在抗植物病毒活性方面2000年马军安等(马军安，丘德文，黄润秋，冯磊，柴有新.取代甲醛肟羧酸酯的合成及生物活性研究(V)—拟除虫菊酸4- 二甲(乙)氨基苯甲醛肟酯抗植物病毒活性[J].农药学学报，2000，2(4):91-93)曾将喹唑啉杂环引人肟醚母体中，合成了系列喹唑啉肟醚类化合物。部分化合物以DADHT和DHT (500 mg/L)为对照药剂，在三生烟和珊西烟上分别采用不同用药方法时(浓度为500 mg/L)对TMV的抑制率进行测试。结果表明部分化合物在植株上处理同样具有抗TMV活性，还具有较好的内吸作用(裸根浸泡法结果)并在药剂不与病毒直接作用的条件下，仍具有较好的抗TMV活性和对作物的安全性。其中有一个化合物在先接种后喷药处理时能较好地抑制TMV系统症状，并且明显优于对照药品DADHT和DH (500mg/L)。2007年高兴文(Gao X. W. ； Cai X. J. ； Yan K. ； Song B-A. ； Gao, L. L. ； Chen Z. Synthesis and Antiviral Bioactivities of 2-Arenyl~3-(substitutedbenzalamino)-4(3H)-Quinazolinone Derivatives [J]. Molecules, 2007，12: 2621-2642)等人报道了系列喹唑啉类化合物。他们是以邻氨基苯甲酸为起始原料，经多步反应，设计合成的一系列含3-芳亚甲氨基-4 (3H)-喹唑啉酮类新化化合物，采用半叶法在药剂的质量浓度均为500 mg/L时对他们进行了活体治疗抗烟草花叶病毒生物活性测定，结果表明，这些化合物对TMV的活体均有较高的治疗作用，与对照药剂宁南霉素相当，其中，有两个化合物的活性要比宁南霉素的高。2008年高兴文(高兴文， 蔡学建，严凯，高丽丽，王和英，陈卓，宋宝安.4-(3H)-喹唑啉酮类SchifT碱的合成与抗烟草花叶病毒活性[J].有机化学，2008，28(10): 1785 1791)等人报道了采用邻氨基苯甲酸经醋酐酰化闭环得2-甲基苯并噫嗪-4-酮，水合胼回流合成2-甲基-3-氨基-4 (3H)-喹唑啉酮，在无水乙醇中与芳醛反应得4 (3H)-喹唑啉酮类Schiff碱，初步生物活性测试表明，该类化合物具有较高的抗烟草花叶病毒活性。在抗菌方面2004 年 Preet (Preet M. S. ； Bedi V. K. Synthesis and biological activity of novel antibacterial Quinazolines [J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2004，14: 5211-5213)等报道了一类化合物 6-甲基-2-芳基仲胺基-4-芳基喹唑啉类似物，并对其进行生物活性测试，结果表明，在50μβ/ mL浓度下，部分化合物对金黄色葡萄球菌(S. aureus)，粪肠球菌(E. faecalis)的抑制活性均优于对照药剂环丙沙星。2004年刘刚(刘刚，宋宝安，桑维均，杨松，金林红，丁雄.N-取代芳环-4-氨基喹唑啉类化合物的合成及生物活性研究[J].有机化学，2004， 24(10): 1296-1299)等报道采用PD 153035为先导化合物，用邻氨基苯甲酸经闭环、氯化、 取代反应设计并合成了三个全新的N-取代苯环或杂环4-氨基喹唑啉类化合物，并对中间体合成做了优化筛选试验。三个合成的新化合物经玉米大斑病菌抑菌试验，其中一个化合物在药剂浓度为500 mg/L下，其校正抑制率达56. 07%。2007年徐广方(Xu G. F. ； Song B. A. ； Bhadury P. S. ； Yang S. ； Zhang P. Q. ； Jin L. H. ； Xue W. ； Hu D. Y. and Lu P. Synthesis and antifungal activity of novel s-substituted 6-fluoro-4-alkya(yl) thiopuinazoline derivatives[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2007, 15: 3768-3774)等报道了一类化合物，这类化合物是经5-氟-2-氨基苯甲酸与甲酰胺闭环，再与五硫化二磷作用生成中间体6-氟-4-巯基喹唑啉，6-氟-4-巯基喹唑啉与相应的卤代物反应而得，对小麦赤霉病菌(Fusium gramineum)、辣椒枯萎病菌(Fusium oxysporum)、苹果腐烂病菌(Cytospora mandshurica)均有优良的抑制作用2008年马耀(马耀，刘芳，严凯，宋宝安，杨松，胡德禹，金林红，薛伟.6-溴-4-烃硫基喹唑啉类化合物的合成及抑菌活性研究[J].有机化学，2008，28(7)，1268 1272)等人以6-溴-4-巯基喹唑啉和卤代烃为原料，用相转移催化法合成了一个喹唑啉硫醚类化合物.初步生物活性试验结果表明，在50mg -L-I浓度下，该化合物对小麦赤霉病菌、辣椒枯萎菌、苹果腐烂菌抑制率分别为63. 8%, 51. 9%，55. 1%，与对照药剂恶霉灵抑制活性相当。 1，4-戊二烯-3-酮类化合物是姜黄素的衍生物，具有抑菌、抗癌、消炎、抗氧化等多种生物活性，尤其在抗肿瘤方面，更是发现了不少抑制作用优良的化合物。2002年，Ohtsu 等(Ohtsuj H. ； Xiao, Z. ； Ishidaj J. ； Nagaij M. ； Wangj H. K. ； Itokawaj H. ； Suj C. Y. ； Shihj C. ； Chiang, Τ. ； Chang, Ε. ； Leej L ； Tsaij Μ. Y. ； Chang, C. ； Leej K. H. Antitumor agents. 217. curcumin analogues as novel androgen receptor antagonists with potential as anti-prostate cancer agents [J]. J. Med. Chem., 2002，45 (23): 5037-5042)合成了一类1，4戊二烯-3-酮类衍生物，并测试了其对人前列腺癌细胞的活性。结果表明，该类化合物表现出较好的抗雄激素活性，部分化合物优于常用的前列腺癌治疗药物 hydroxyf lutamide (HF)。2004 年，Adams 等(Adams，B. K·; Ferstj Ε. Μ. ； Davis, Μ. C. ； Heroldj Μ. ； Kurtkayaj S. ； Camalierj R. F. ； Hollingsheadj Μ. G. ； Kaurj G. ； Sausvillej Ε. A. ； Ricklesj F. R. ； Snyder, J. P. ； Liottaj D. C. ； Shojij M. Synthesis and biological evaluation of novel curcumin analogs as anti-cancer and anti- angi ogenesis agents [J]. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 12(12): 3871-3883)报道了一个α，β不饱和酮类姜黄素衍生物，该化合物能抑制生长在无胸腺裸鼠身上的人类乳腺癌肿块的大小，并显示为低毒性。其活性和抗癌药物 ΤΝΡ-470 (正在进行临床试验)相当。2008 年，Zhang 等(Zhang, Q.; Fu, Y·; Wang, H. W. ； Gong, Τ. ； Qin, Y. ； Zhang, R. Ζ. Synthesis and cytotoxic acitivity of novel curcuninanalogues [J], Chin. Chem. Lett. , 2008， 19: 281—285)合成了一类苯环 4 位取代的姜黄素衍生物，并采用MMT法对此类化合物进行了六种癌细胞株的活性测试，在活体抗癌筛选中，部分化合物对肝癌和宫颈癌有较好的细胞毒性，其IC50略高于姜黄素。 2009年，Amolins等(Amolins, Μ. W. ； Peterson, L. B. ； Blagg, B. S. ； Synthesis and evaluation of electron-rich curcumin analogues [J]. Bioorg. Med. Chem. , 2009, 17: 360-367)报道了一系列姜黄素衍生物，并测试其对乳腺癌细胞MCF-7和SKBB3的抑制活性，研究结果表明，此类化合物对乳腺癌细胞MCF-7和SKBB3有显著的抑制活性，其中， 部分化合物对乳腺癌细胞MCF-7抑制效果高于姜黄素。2010年，Hiroyuki等(Hiroyuki， Y. ； Hisatsugu, 0. ； Chieko, K. ； Atsuko, S. Structure-activity relation- ship ofC5-curcuminoids and synthesis of their molecular probes thereof [J]. Bioorg. Med. Chem. , 2010，18: 1083-1092.)报道合成了一类 1，5-二芳基-1，4 戊二烯-3-酮类化合物，并测试其抑制人类结肠癌HCT-116的细胞毒性，结果表明部分化合物能较好地抑制人类结肠癌HCT-116的细胞的生长。上述文献研究表明喹唑啉类化合物和1，4戊二烯-3-酮类化合物均有较好的抗肿瘤作用，而且未见有报道将1，4戊二烯-3-酮结构引入到喹唑啉分子中合成具有1，4戊二烯-3-酮和喹唑啉双活性结构的化合物。
发明内容
本发明目的在于提供一种具有抗癌活性的含戊二烯酮的4-取代喹唑啉类衍生物。本发明的另一目的在于提供该含戊二烯酮的4-取代喹唑啉类衍生物的制备方法。本发明的另一目的在于提供该含戊二烯酮的4-取代喹唑啉类衍生物在癌细胞抑制剂中的用途。本发明的进一步的目的在于提供该含戊二烯酮的4-取代喹唑啉类衍生物在抗病毒制剂中的应用。本发明的一种含戊二烯酮的4-取代喹唑啉类衍生物，其结构通式(I)如下
权利要求
1.种含戊二烯酮的4-取代喹唑啉类衍生物，其结构通式(I)如下
2.根据权利要求1所述的含戊二烯酮的4-取代喹唑啉类衍生物，其中优选合成的衍生物如下1- (4-氟苯基)-5- (2-(喹唑啉-4-氧基)1，4-戊二烯-3-酮； 1- (3-硝基苯基)-5- (2-(喹唑啉-4-氧基)1，4-戊二烯-3-酮； 1- (4-硝基苯基)-5- (2-(喹唑啉-4-氧基)1，4-戊二烯-3-酮； 1- (2-氯-5-硝基苯基)-5- (2-(喹唑啉-4-氧基)1，4-戊二烯-3-酮； 1- (4-氯-3-硝基苯基)-5- (2-(喹唑啉-4-氧基)1，4-戊二烯-3-酮； 1- (3，4- 二甲氧基苯基)-5- (2-(喹唑啉-4-氧基)1，4-戊二烯-3-酮； 1- (3，4- 二氯苯基)-5- (2-(喹唑啉-4-氧基)1，4-戊二烯-3-酮； 1- (4-氯-2-硝基苯基)-5- (2-(喹唑啉-4-氧基)1，4-戊二烯-3-酮； 1-(5-氯-1，3- 二甲基-IH-吡唑-4-基1) -5- (2-(喹唑啉-4-氧基)苯基)1，4_戊二烯-3-酮；1-(呋喃-3-基)-5- (4-(喹唑啉-4-氧基)1，4-戊二烯-3-酮； 1- (2，3- 二氯苯基)-5- (4-(喹唑啉-4-氧基)1，4-戊二烯-3-酮； 1- (3-三氟甲基苯基)-5- (2- (8-甲基喹唑啉-4-氧基)1，4-戊二烯-3-酮； 1- (4-硝基苯基)-5- (2- (8-甲基喹唑啉-4-氧基)1，4-戊二烯-3-酮； 1-(5-氯-1，3- 二甲基-IH-吡唑-4-基1) -5- (2~ (8~甲基-喹唑啉-4-氧基)苯基) 1，4-戊二烯-3-酮;1- (3，4-二氯苯基)-5- (2- (8-甲基喹唑啉-4-氧基)1，4-戊二烯-3-酮； 1- (2，3- 二氯苯基)-5- (2- (8-甲基喹唑啉-4-氧基)1，4-戊二烯-3-酮； 1- (4-氯-3-硝基苯基)-5- (2- (8-甲基喹唑啉-4-氧基)1，4-戊二烯-3-酮； 1- (4-氟苯基)-5- (2- (8-甲基喹唑啉-4-氧基)1，4-戊二烯-3-酮；1- (2-甲氧基苯基)-5- (2- (8-甲基喹唑啉-4-氧基)1，4-戊二烯-3-酮；1- (2，6-二氯苯基)-5- (2- (8-甲基喹唑啉-4-氧基)1,4-戊二烯-3-酮。
3.根据权利要求1所述的含戊二烯酮的4-取代喹唑啉类衍生物的制备方法，是以取代邻氨基苯甲酸、丙酮、取代苯甲醛、取代五元环芳醛、二氯亚砜、1，2-二氯乙烷为原料经五步合成，合成路线如下(1)喹唑啉-4-酮的制备将邻氨基苯甲酸和甲酰胺按物质的量比邻氨基苯甲酸甲酰胺=1 :40-80，保持温度在135-150°C反应4. 5-6h，自然降温到100°C，加入适量的水，自然冷却，再加入大量水有灰白色固体析出，抽滤，烘干，用适量的无水乙醇重结晶得到纯的灰白色晶体；(2)4-氯喹唑啉的制备将喹唑啉-4-酮、二氯亚砜、1，2，- 二氯乙烷按物质的量比1:2-2. 5:1-1. 5混合反应， 回流4. 5-5. 5h，在此过程中液体从灰白色浑浊液逐渐变为棕黄色澄清液，减压蒸出多余的二氯亚砜和1，2，- 二氯乙烷，得到淡黄色固体，用适量氯仿溶解，再用饱和碳酸钾溶液调 Ar=6-8,用水洗至水层无色为此，分液，浓缩有机层，得到淡黄色固体，再用石油醚重结晶， 得白色晶体；(3)4-(羟基苯基)-3- 丁烯-2-酮的制备冰浴下将羟基苯甲醛和过量的丙酮在圆底烧瓶中搅拌，当T=0°C时，向体系中缓慢滴加氢氧化钠溶液，滴加完毕后，撤掉冰浴，让温度升高到室温，搅拌5-10h，用6M盐酸调 pH=6-8，有大量的黄色固体，用无水乙醇加水重结晶得到黄色晶体；其中物质的量比羟基苯甲醛丙酮氢氧化钠=1:2. 5-4:1-1.5 ；(4)中间体4-((喹唑啉-4-氧基)苯基)-3_丁烯-2-酮的制备在圆底烧瓶中按物质的量比4-氯喹唑啉4-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮碳酸钾 =11 1-1. 2加入4-氯喹唑啉、4-(羟基苯基)-3- 丁烯-2-酮和碳酸钾，乙腈为溶剂，温度控制在28-50°C，反应3-10 h左右反应结束，滤掉里面多余的K2CO3，浓缩滤液，得黄色固体，用无水乙醇重结晶，得淡黄色晶体；(5)目标产物含戊二烯酮的4-取代喹唑啉类衍生物的制备以无水乙醇为溶剂，中间体4-((喹唑啉-4-氧基)苯基)-3-丁烯-2-酮中加入相应的醛，缓慢滴加10%氢氧化钠水溶液，滴加完毕后，室温反应1. 5-10 h，减压脱去溶剂，用薄层层析法(石油醚乙酸乙酯=2 :1，体积比)分离得目标产物含戊二烯酮的4-取代喹唑啉类衍生物；其中物质的量比4-((喹唑啉-4-氧基)苯基)-3_ 丁烯-2-酮醛氢氧化钠 =1:1:0. 2-1. 1。
4.根据权利要求1或权利要求2中所述任意一种喹唑啉类衍生物在作为抗癌的药物中的应用。
5.根据权利要求1或权利要求2中所述任意一种喹唑啉类衍生物在抗病毒活性上的应用。
全文摘要
本发明公开了一种含戊二烯酮的4-取代喹唑啉类衍生物，其结构为以下通式(I)，其中基团 在苯环的2、3或4位；R1为氢、单取代或多取代卤原子、单取代或多取代甲基、或多取代甲氧基；R2为邻,间,对位单取代或多取代硝基苯基、邻,间,对位单取代或多取代卤原子苯基、邻,间,对位单取代或多取代甲氧基苯基、2-氯-5-硝基苯基、4-氯-3-硝基苯基、邻，间，对位单取代三氟甲基苯基、五元杂芳环基或取代五元杂芳环基、或邻,间,对位单取代或多取代羟基苯基。本发明还公开了该喹喹唑啉类衍生物的制备方法及其在抗癌药物中的应用。
文档编号A61K31/517GK102219751SQ20111011093
公开日2011年10月19日 申请日期2011年4月29日 优先权日2011年4月29日
发明者宋宝安, 杨涛, 罗会 申请人:贵州大学