专利名称：盐酸戊乙奎醚在制备治疗晕动症疾病药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明属于药品领域，具体涉及化合物盐酸戊乙奎醚的新制药用途，特别是盐酸戊乙奎醚在制备治疗晕动症疾病药物中的应用。
背景技术：
晕动症即晕车病、晕船病、晕机病和由于各种原因引起的摇摆、颠簸、旋转、加速运动等所致疾病的统称，常由乘车、乘船、乘坐飞行器引起。人们很早就对晕动症疾病的发病机理开始研究，但截止目前为止，尚没有找到彻底的治愈办法，一般只能选择合适的抗晕动症药物，缓解晕动症状。现有技术(彭丽君，余汉华.抗晕动症药物药理研究进展，中国医院药学杂志 2004年第24卷第2期)研究表明，抗胆碱药物可以有效的缓解晕动症状，其中的东莨菪碱便对晕动症状有较好的疗效。现有技术表明作用于不同的受体亚型(Ml、M2、M3、M4、M5)的抗胆碱药物对晕动症有不同的疗效，受体选择性不同，对晕动症效果差别很大，有的抗胆碱药物有非常良好的疗效，有的则没有任何疗效，例如东莨菪碱便可以阻断5种亚型受体(M1、M2、M3、M4、M5)， 对晕动症有较好的疗效，异达维林(idaverine)可以阻断Ml和M2受体，对晕动症没有作用， 扎非那新(Zamafenacin)可以阻断M3和M5受体亚型，对晕动症有较好的疗效而且不产生镇静等不良反应。东莨菪碱由于对受体亚型没有任何选择性，作用于全部5种受体亚型，虽然对缓解晕动症有效，但在使用东莨菪碱药物时，也容易出现口干、粘痰不易咳出、视物模糊、腹胀、尿潴留、烦躁不安等不良反应。也有嗜睡乏力、记忆力受损等副作用，还会出现停药反弹现象。盐酸苯环壬酯(飞赛乐)(李更等.盐酸苯环壬酯左旋体及光学异构体抗动物晕动病药效学研究，中华航空航天医学杂志2006年6月第17卷第2期)临床上也做为抗晕动症药物使用，因为剂量偏大，同时没有受体选择性，临床上观察到的副作用不少，如口干、加快
心率等。盐酸戊乙奎醚，英文名Penehyclidine Hydrochloride,化学名3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐，分子式C2tlH29NO2 ·此1，分子量351.92。盐酸戊乙奎醚是一种新型抗胆碱药，具有选择性礼、M3和K、N2受体拮抗作用，对中枢和外周均有很强的抗胆碱作用，而对M2受体无明显作用，目前临床上关于盐酸戊乙奎醚的制药用途主要集中在麻醉前用药、有机磷农药中毒抢救用药、抗休克等领域，还未见有盐酸戊乙奎醚应用于制备抗晕动症药物领域。
发明内容
本发明的目的之一在于提供化合物盐酸戊乙奎醚的一种新制药用途，拓宽化合物盐酸戊乙奎醚的应用领域。
本发明的另一目的在于提供一种区别于已有的，具有缓解晕动症状的抗胆碱类药物新产品，为具有晕动症状的特定人群提供一种新型可供选择的药物。本发明所述的盐酸戊乙奎醚在制备治疗晕动症药物中应用的药效学试验，是通过家兔逆向转圈综合症模型试验及对特定患者人群的临床试验来加以证实的。本发明的实施，是采用药学上通常的药物制备方法将盐酸戊乙奎醚化合物制备为各种剂型的产品来试验的，具体药物配方组合，制备方法在实施例中有阐述。本发明所述治疗晕动症的药物是以盐酸戊乙奎醚化合物为主要成分，外加药学上可以接受的辅助成分，通过常规的制剂工艺制备成的片剂、颗粒剂、胶囊或贴剂等药物制剂。所述药学上可以接受的辅助成分包括填充剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂或矫味剂。所述填充剂是指用来填充片剂的重量或体积，从而便于压片的辅助成分，如淀粉、 糖粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、甘露醇或无机钙盐类。所述结合剂是指使药物粉末结合起来的辅助成分，包括起粘合作用的粘合剂和起润湿作用的润湿剂，如蒸馏水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、5% 20%的明胶水溶液、50% 70%的蔗糖水溶液、3% 5%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液。所述崩解剂是指在胃肠溶液中迅速碎裂成细小颗粒的物质，具有很强的吸水膨胀性，能够瓦解片剂的结合力，如干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素钠。所述润滑剂是指具有助流抗粘作用的广义概念，或是起降低颗粒之间摩擦力从而改善粉末流动性的助流剂，或是防止原辅料粘着于模具表面的物质，如硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类或月桂醇硫酸镁。本发明所述治疗晕动症疾病药物中的盐酸戊乙奎醚化合物与辅助成分的重量比为1 :1 1 :400，优选 1 :50 1 :200ο所述药物制剂中活性成分的含量以含盐酸戊乙奎醚计分别为0.5mg、1.0mg、 1. 5mg、2. 0mg、2. 5mg 或 3. Omg/ 片，或者 0. 5mg、1. Omg> 1. 5mg、2. 0mg、2. 5mg 或 3. Omg/ 袋，或者 0. 5mg、1. Omg、1. 5mg、2. 0mg、2. 5mg 或 3. Omg/ 粒，或者 0. 5mg、1. Omg、1. 5mg、2. 0mg、2. 5mg 或 3. Omg/ 贴。本发明药物制剂采用传统的制剂工艺，经溶解、混合、制粒、干燥、填充、或压制而成。相对于现有技术，本发明的优点表现在
1、盐酸戊乙奎醚可选择性作用于Ml、M3受体亚型，通过临床试验表明，盐酸戊乙奎醚具有非常明显的抗晕动症状，同时，因为对M2受体没有作用，所以可以克服其他没有受体选择性的抗胆碱药物固有的加快心率的作用，如东莨菪碱，阿托品等可以导致服用者心率加快，烦躁不安，特别是对老年人、小孩以及其他心脑血管疾病患者有用，不会导致心慌、心悸，为这类人群提供更为广阔的药物选择空间。2、盐酸戊乙奎醚对抗晕动症时显效快，持续时间长，通过研究表明，服用盐酸戊乙奎醚5分钟后即可在血液中被检测到，可见显效是非常快的；同时盐酸戊乙奎醚的半衰期为10. 35小时，持续时间长，对于长途旅行或者持续乘坐交通工具的人群来说，不需要再次使用，一片、一粒、一贴即可以持续很长时间，减少了该人群的服用麻烦。3、盐酸戊乙奎醚对抗晕动症时，用量较小，Img以下或者更少即可以达到缓解晕动症状的效果，由此带来的不良反应发生率大为降低。4、试验后期观察，也未见停药反跳现象发生。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明技术方案仅限于以下实施例。实施例1 盐酸戊乙奎醚抗动物晕动病药效学试验
1摘要目的用动物试验评价盐酸戊乙奎醚对晕动病具有防治作用。方法采用可逆性胆碱酯酶抑制剂引起的兔逆向转圈综合症。结论盐酸戊乙奎醚抗晕动病效果明显， 有效剂量明显小于盐酸苯环壬酯。2 材料
2. 1受试药物
盐酸戊乙奎醚由成都力思特制药股份合成，纯度99. 5%，对氧磷、异二丙二醇购自 Acros公司，纯度均在99%以上，普鲁卡因购自北京市永康药业有限公司。对照药物
盐酸苯环壬酯(盐酸苯环壬酯片，北京华素制药股份有限公司，批号10082316)，取 1000片粉碎，提取有效成分并反复精制，经检测纯度为99. 0%以上。试剂
对氧磷纯度99%，用100%异二丙二醇配成3. 8%的溶液；盐酸戊乙奎醚，用蒸馏水配置成lmg/ml的溶液；盐酸苯环壬酯，用蒸馏水配置成lmg/ml的溶液； 2. 3试验动物
日本大耳白兔112只，体重1.6 2. 5kg，雌雄不限，由四川省实验动物专委会养殖场提供，一级动物(合格证=SCXK (川)2004-14)。仪器
Sartorius电子分析天平，西德，d=0. Olmg0T-1000型电子天平，d=0. lg，美国双杰兄弟(集团)有限公司。3兔逆向转圈综合症模型的建立
将日本大耳白家兔仰卧固定，完全暴露颈部，用2%的普鲁卡因局麻，分离出右颈总动脉约1. 5cm，用3层擦镜纸包裹剥离出来的动脉段(10mmX5mm)，被包裹动脉段垫上锡箔纸将其与周围组织分开，用10 μ 1液相色谱进样器吸取10 μ 1 3. 8%的对氧磷缓慢滴到镜头纸上，包好锡箔纸，缝合好伤口，将动物放到地板上自由活动。观察给对氧磷2小时内动物出现的强迫性逆向转圈数，3圈/min以上为逆向转圈综合症的阳性体征。对照组家兔提前20分钟空腹灌胃给予生理盐水，实验组提前20分钟空腹灌胃试验药物，然后颈总动脉局部贴敷对氧磷。结果及分析见表1
表1盐酸戊乙奎醚对预防兔逆向转圈综合症的效果分析
权利要求
1.盐酸戊乙奎醚在制备治疗晕动症疾病药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的盐酸戊乙奎醚在制备治疗晕动症疾病药物中的应用，其特征在于所述治疗晕动症疾病的药物是以盐酸戊乙奎醚化合物为主要成分，外加药学上接受的辅助成分，通过常规的制剂工艺制备成的片剂、颗粒剂、胶囊或贴剂的药物制剂。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸戊乙奎醚在制备治疗晕动症疾病药物中的应用，其特征在于所述治疗晕动症疾病药物中的盐酸戊乙奎醚化合物与辅助成分的重量比为1 1 1 :400。
4.根据权利要求2所述的盐酸戊乙奎醚在制备治疗晕动症疾病药物中的应用，其特征在于所述治疗晕动症疾病药物中的盐酸戊乙奎醚化合物与辅助成分的重量比为1 50 1 :200。
5.根据权利要求3所述的盐酸戊乙奎醚在制备治疗晕动症疾病药物中的应用，其特征在于所述药学上可以接受的辅助成分包括填充剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂或矫味剂。
6.根据权利要求5所述的盐酸戊乙奎醚在制备治疗晕动症疾病药物中的应用，其特征在于所述填充剂是指淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、甘露醇或无机钙盐类。
7.根据权利要求5所述的盐酸戊乙奎醚在制备治疗晕动症疾病药物中的应用，其特征在于所述结合剂是指蒸馏水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、5% 20%的明胶水溶液、50% 70%的蔗糖水溶液或3% 5%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液。
8.根据权利要求5所述的盐酸戊乙奎醚在制备治疗晕动症疾病药物中的应用，其特征在于所述崩解剂是指干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素钠。
9.根据权利要求5所述的盐酸戊乙奎醚在制备治疗晕动症疾病药物中的应用，其特征在于所述润滑剂是指硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类或月桂醇硫酸镁。
10.根据权利要求2所述的盐酸戊乙奎醚在制备治疗晕动症疾病药物中的应用，其特征在于所述药物制剂中活性成分的含量以含盐酸戊乙奎醚计分别为0. 5mg、1.0mg、 1. 5mg、2. 0mg、2. 5mg 或 3. Omg/ 片，或者 0. 5mg、1. Omg> 1. 5mg、2. 0mg、2. 5mg 或 3. Omg/ 袋，或者 0. 5mg、1. Omg、1. 5mg、2. 0mg、2. 5mg 或 3. Omg/ 粒，或者 0. 5mg、1. Omg、1. 5mg、2. 0mg、2. 5mg 或 3. Omg/ 贴。
全文摘要
本发明公开了盐酸戊乙奎醚在制备治疗晕动症疾病药物中的应用，晕动症即晕车病、晕船病、晕机病和由于各种原因引起的摇摆、颠簸、旋转、加速运动等所致疾病的统称。所述治疗晕动症疾病的药物是以盐酸戊乙奎醚化合物为主要成分，外加药学上接受的辅助成分，制备成的片剂、颗粒剂、胶囊或贴剂等药物制剂，其中，盐酸戊乙奎醚与辅助成分的重量比为11～1400。本发明拓宽了化合物盐酸戊乙奎醚的应用领域，为具有晕动症状的特定人群提供了一种新型药物，同时也克服、避免了现有药物在对抗晕动症时为服用者带来的不良反应及不适感觉，且其持续时间长、显效快，用量较小，不但减少了服用麻烦，而且不良反应发生率也大为降低。
文档编号A61K31/439GK102218061SQ20111011077
公开日2011年10月19日 申请日期2011年4月29日 优先权日2011年4月29日
发明者朱登军 申请人:成都力思特制药股份有限公司