专利名称：经聚乙二醇化学改性的熊果酸衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明具体涉及一种经聚乙二醇化学改性的熊果酸衍生物及其制备方法。
背景技术：
熊果酸⑴rsolic acid，UA)，又名乌索酸、乌苏酸，属五环三萜类化合物，化学名 (3 β )-3- Hydroxyurs-12-en-28-oic acid，分子式 C3tlH48O3。其在自然界分布较广，在多种植物中以游离形式存在或与糖结合成甙存在。药理研究发现，熊果酸具有广泛的生物学效应，除保肝、抗炎、抗病毒、抗菌、调节中枢神经系统等作用外，还具有显著的抗癌功效，且副作用小，毒性低，显示出较大的临床应用潜力。熊果酸的化学结构式
权利要求
1.一种经聚乙二醇化学改性的熊果酸衍生 物，其特征在于所述熊果酸衍生物的结构式为
2.根据权利要求1所述的经聚乙二醇化学改性的熊果酸衍生物，其特征在于所述 R2由不同聚合度的聚乙二醇、丁二酸和乙二胺缩合而成，且所用聚乙二醇的平均分子量在 200 60000之间。
3.—种如权利要求1所述的经聚乙二醇化学改性的熊果酸衍生物的制备方法，其特征 在于所述制备方法的流程为
4.根据权利要求3所述的经聚乙二醇化学改性的熊果酸衍生物的制备方法，其特征在于所述制备方法的具体步骤为1)熊果酸与乙酸酐反应生成化合物2；化合物2经过草酰氯活化后，与乙二胺反应生成化合物3 ；化合物3经过碱解、酸化，得到化合物4 ；2)取不同聚合度的聚乙二醇PEG(OH)2为化合物5，以对甲苯磺酸为催化剂，与琥珀酸酐进行缩合反应制备化合物PEG(00CCH2CH2C00H)2为化合物6 ；化合物6与草酰氯作用制备 PEG(00CCH2CH2C0C1)2为化合物7 ；化合物7分别与化合物3或4反应，得到相应的化合物8 或9 ；其中，当熊果酸3位为乙酰氧基时，式(I)所示结构为化合物8 ；当熊果酸3位为羟基时，式(I)所示结构为化合物9。
5.根据权利要求4所述的经聚乙二醇化学改性的熊果酸衍生物的制备方法，其特征在于所述步骤1)的具体制备过程为a 8-12 g熊果酸用40-50 mL吡啶溶解，在冰浴条件下缓慢滴加20-30 mL乙酸酐，滴毕室温下反应6-9h;停止反应，减压蒸除吡啶，残余物用二氯甲烷溶解，并依次用质量浓度为5%盐酸、蒸馏水、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，有机相再用无水硫酸钠除水1-3 h后过滤，滤液于40-50°C下减压浓缩后烘干至恒重，烘干温度为50-70°C，得粗品，粗品用无水乙醇重结晶，得化合物2;b:取4-6 g化合物2完全溶于30-50 mL 二氯甲烷中，冰浴条件下缓慢滴入4_7 mL草酰氯，滴加完毕后继续维持冰浴搅拌0.5-2 h，后于室温下继续反应12-36 h;反应完毕，将上述溶液减压蒸馏，得白色泡沫状固体；在得到的白色泡沫状固体中加入40-60 mL 二氯甲烧并减压蒸干溶剂，所得产物为浅黄色固体，用40-60 mL 二氯甲烷溶解，成为备用溶液；另取10-30 mL无水乙二胺充分分散于40-60 mL 二氯甲烷中，冰浴下将备用溶液缓慢滴入此乙二胺/二氯甲烷溶液；滴毕，继续冰浴30 min，后撤除冰浴，室温反应8-14 h ；用质量浓度为5%盐酸、蒸馏水、饱和氯化钠依次洗涤有机层，直至有机层澄清且呈中性，有机层中加入足量的无水硫酸钠除水1-3 h后过滤，滤液减压蒸馏，得到化合物3 ；c:取3-5 g化合物3完全溶于四氢呋喃与甲醇的混合溶液中，两者体积均为70-90 mL ；加入10-30 mL的3_5 mol/L氢氧化钠水溶液，室温下搅拌过夜反应；减压蒸除溶剂，加入200-300 mL 二次蒸馏水，室温下充分搅拌0. 5-2 h，减压抽滤，滤饼用二次蒸馏水洗涤至中性，减压蒸除溶剂，得化合物4。
6.根据权利要求4所述的经聚乙二醇化学改性的熊果酸衍生物的制备方法，其特征在于所述步骤2)的具体制备过程为d:称取8-12 mmol PEG，完全溶于80-120 mL三氯甲烷中，加入1_4 g琥珀酸酐和 0. 04-0. 08 g对甲苯磺酸，回流反应48 h以上；加入10-30 mL二次蒸馏水，继续回流0. 5-3 h，回流完毕，反应液自然冷却至室温，静置分层，有机相用二次蒸馏水洗涤至中性，再经饱和食盐水洗涤；有机相用无水硫酸钠除水1-4 h，浓缩，在浓缩后的液体中迅速加入无水乙醚沉淀出产物，产物用无水乙醚结晶2次，得到化合物6 ；e:取8-12 mmol化合物6完全溶于50-80mL 二氯甲烷中，冰浴条件下缓慢滴加1-3 mL 草酰氯，滴加完毕后继续维持冰浴条件搅拌0.5-2 h，后于室温下继续反应M h以上；反应完毕，将上述溶液减压蒸馏，得淡黄色胶状物；加入二氯甲烷溶解，并减压蒸干溶剂，冷却至室温，得到化合物7;f将步骤e得到的化合物7完全溶于40-60 mL 二氯甲烷中，成为备用液1;取1-3 g 化合物3完全溶于二氯甲烷中，以1-3 mL三乙胺为缚酸剂，在(T5°C条件下将备用液1缓慢滴入其中，并于室温下反应8-16 h ；蒸除溶剂，残余物加入二氯甲烷溶解，缓慢滴入冰冷无水乙醚中，所得沉淀再用二氯甲烷溶解，之后再用乙醚沉淀，得到的沉淀重复第一次用二氯甲烷溶解的步骤操作2 3次，得化合物8 ；g将化合物3替换为化合物4，其余反应步骤与f相同，制得化合物9。
7.根据权利要求6所述的经聚乙二醇化学改性的熊果酸衍生物的制备方法，其特征在于所述步骤f中得到的化合物8为当熊果酸3位为乙酰氧基时，如式(I)所示结构。
8.根据权利要求6所述的经聚乙二醇化学改性的熊果酸衍生物的制备方法，其特征在于所述步骤f中得到的化合物9为当熊果酸3位为羟基时，如式(I)所示结构。
9.根据权利要求1所述的经聚乙二醇化学改性的熊果酸衍生物，其特征在于所述的熊果酸衍生物具有抗肿瘤作用，可用于治疗肿瘤疾病。
全文摘要
本发明涉及一种经聚乙二醇化学改性的熊果酸衍生物及其制备方法，该方法采用丁二酸酐、乙二胺、聚乙二醇修饰熊果酸的28位羧基，研发出了新型的具有抗癌活性的熊果酸衍生物。该衍生物经过药理学试验，表明它们人肝癌HepG2细胞、人胃癌AGS细胞、人胃癌BGC-823细胞及人前列腺癌PC-3细胞具有明显的体外抑制能力。
文档编号A61P35/00GK102329362SQ20111014617
公开日2012年1月25日 申请日期2011年6月1日 优先权日2011年6月1日
发明者白锴凯, 石贤爱, 郑允权, 郭养浩 申请人:福州大学