专利名称：多肽驴皮胶代血浆冻干制剂及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种多肽驴皮胶代血浆冻干制剂及工艺，属于医药技术领域。
背景技术：
众所周知，血浆是循环血液之液体部分，是一种含有血清蛋白、无机盐类、电解质、 葡萄糖和纤维蛋白原的水溶液。在平时特别是战争时期当人体因种种原因出现失血过多时，都需补充血浆，应用人血血浆和血液制品已随一些由血液传染的病如肝炎、艾滋病等而变得不十分安全。再加上人体血源受到限制，价格又贵，因此单靠人体血源己不能满足大量用血的需要。开发和研制非人体血液的代血浆已成为科技界和医学界十分关注和重视的问题。当前在医学临床中，普遍应用的代血浆是右旋糖酐、羟乙基淀粉和明胶代血浆。右旋糖酐临床应用的不良反应较多，如过敏反应、急性肾功能衰竭、蓄积作用、出血倾向、交叉配血实验的假凝集、加速血沉、抑制吞噬功能系统。羟乙基淀粉的生物学效应取决于它的平均分子量和羟乙基的取代度，较低相对分子质量的羟乙基淀粉的扩容强度小，较高相对分子质量的羟乙基淀粉在脏器内积存期较长，使红细胞聚集增加，出血时间延长，低取代的羟乙基淀粉在血液循环中易被血液淀粉酶所水解，在循环中存留时间较短，高取代羟乙基淀粉因停留时间过长会发生体内蓄积和凝血机制受损。而且这类代血浆的制备工艺复杂， 工艺条件控制较难，成品产量少而价格高，其成份以低分子量为主，不参与体内代谢过程， 无营养价值。研究表明，明胶代血浆具有最好的血液相溶性，即使大剂量输注，也几乎不影响凝血机制和纤维蛋白溶解系统，在临床应用中过敏反应症状也较血浆蛋白或右旋糖酐轻微，是优选的代血浆。可供临床使用的明胶代血浆有3种，即氧化聚明胶、脲联明胶、琥珀酰明胶。氧化聚明胶于1951年用于临床，但过敏反应发生率较高，曾报道应用后发生过敏性休克死亡的病例，对血沉及血型鉴定亦有影响，现已少用。脲联明胶由于其溶液中钙离子浓度过高，使得在应
用中会出现凝胶现象。琥珀酰明胶是由牛胶原经琥珀酰化而成的胶体溶液，皮肤丘疹反应较多，且随着疯牛病的出现和全球蔓延，已不再用牛骨制备明胶。寻找新的胶原蛋白的来源、探索新工艺、制备安全有效的血浆代用品迫在眉睫。多肽驴皮胶代血浆属于明胶类代血浆，其扩充血容量、改善微循环的作用突出，并具有促进红细胞再生、促进受损的肝细胞恢复的优势，将成为新一代理想的血浆产品，可广泛应用于战伤、外伤、烧伤、手术等各种情况下补充血量，维持血压，不仅市场可观，而且具有较大的社会意义。CN101190236A公开了一种驴皮阿胶注射液代血浆及其制备方法，然而由于驴皮阿胶属于明胶的一种，明胶注射液长期放置会发生降解和沉淀，影响制剂的质量。因此稳定性好的多肽驴皮胶代血浆亟待开发。
发明内容
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本发明的目的是提供一种制剂处方科学合理，稳定性好的的多肽驴皮胶代血浆冻干制剂及其制备工艺。针对上述发明目的，本发明提供以下技术方案
一种多肽驴皮胶代血浆冻干制剂，其特征在于制剂的组成部分包括多肽驴皮胶、聚乙二醇硬脂酸酯15、磷脂、氯化钠、调节pH为7-8 ；其中聚乙二醇硬脂酸酯15的用量是多肽驴皮胶重量的0. 01%_5%、磷脂的用量是多肽驴皮胶重量的0. 01%_5%、所述的氯化钠用量为多肽驴皮胶重量的25-30%。聚乙二醇硬脂酸酯15的用量是多肽驴皮胶重量的为0. 1%。磷脂的用量是多肽驴皮胶重量的0. 05%。一种多肽驴皮胶代血浆冻干制剂的制备工艺，其特征在于包括将磷脂溶于聚乙二醇硬脂酸酯15中，加注射用水形成胶束，再加入多肽驴皮胶和氯化钠，调节pH7-8加入活性炭煮沸，无菌过滤，分装，冷冻干燥。所述的多肽驴皮胶的制备方法为选用健康、无病的毛驴进行清洗、宰杀、剥皮、去毛、去脂，2%的碳酸钠溶液浸泡5分钟，清洗干净，煎煮浓缩和过滤分离，把表层少量脂肪和底部沉淀物，进一步浓缩干燥成原胶，原胶加水稀释，离心，取上清液用阳离子交换树脂精制，过滤去除杂质，真空干燥，即得。本发明的有益效果主要是
USolutol HS-15 (聚乙二醇硬脂酸酯15又称聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯)，专为注射剂开发的一种低毒非离子表面活性剂。可作为增溶剂和乳化剂应用在注射剂、乳剂和脂质体等剂型中。本发明经过大量筛选和研究，发现Solutol HS-15和磷脂形成胶束后可以解决多肽驴皮胶冻干制剂长时间放置后，加水复溶不完全溶解的难题，而Solutol HS-15 和磷脂都是非常安全的静脉注射用辅料。2、Solutol HS-15和磷脂一般应用与液体制剂中，本发明创造性的将Solutol HS-15和磷脂形成胶束，应用于冻干制剂中。3、本发明提供了一种制剂处方科学合理，稳定性好的的多肽驴皮胶代血浆冻干制剂。由于冻干制剂中水分含量很低，多肽驴皮胶在固体状态下稳定性好。
具体实施例方式下面结合实例对本发明作进一步详细说明，但本发明的范围并不受这些实例的任何限制。实施例1
选用健康、无病的毛驴进行清洗、宰杀、剥皮、去毛、去脂，2%的碳酸钠溶液浸泡5分钟，清洗干净，煎煮浓缩和过滤分离，把表层少量脂肪和底部沉淀物，进一步浓缩干燥成原胶，原胶加水稀释，离心，取上清液用阳离子交换树脂精制，过滤去除杂质，真空干燥，分装， 即得多肽驴皮胶。将0. 025g大豆磷脂溶于0. 025g Solutol HS-15中，用9L注射用水溶解，加入多肽驴皮胶250g、氯化钠62. 5g，搅拌溶解，加入活性炭煮沸，离心，调PH值7 8，过滤，加注射用水至10L，无菌过滤，分装，冷冻干燥即得本发明所述的多肽驴皮胶代血浆冻干制剂。复溶后Zetasizer Nano M光散射法测定重均分子量为15500。
实施例2
选用健康、无病的毛驴进行清洗、宰杀、剥皮、去毛、去脂，2%的碳酸钠溶液浸泡5分钟，清洗干净，煎煮浓缩和过滤分离，把表层少量脂肪和底部沉淀物，进一步浓缩干燥成原胶，原胶加水稀释，离心，取上清液用阳离子交换树脂精制，过滤去除杂质，真空干燥，分装， 即得多肽驴皮胶。将0. 25大豆磷脂溶于0. 125g Solutol HS-15中，用9L注射用水溶解，加入多肽驴皮胶250g、氯化钠70g溶于适量注射用水中，加入活性炭煮沸，离心，调PH值7 8，过滤，加注射用水至10L，无菌过滤，分装，冷冻干燥即得常规多肽驴皮胶代血浆冻干制剂。复溶后Zetasizer Nano M光散射法测定重均分子量为15400。实施例3
选用健康、无病的毛驴进行清洗、宰杀、剥皮、去毛、去脂，2%的碳酸钠溶液浸泡5分钟，清洗干净，煎煮浓缩和过滤分离，把表层少量脂肪和底部沉淀物，进一步浓缩干燥成原胶，原胶加水稀释，离心，取上清液用阳离子交换树脂精制，过滤去除杂质，真空干燥，分装， 即得多肽驴皮胶。将12. 5大豆磷脂溶于12. 5g Solutol HS-15中，用9L注射用水溶解，加入多肽驴皮胶250g、氯化钠70g溶于适量注射用水中，调PH值6. 5，加入活性炭煮沸，离心，调PH 值7 8，过滤，加注射用水至10L，分装，115°C热压灭菌，即得多肽驴皮胶代血浆注射液， Zetasizer Nano M光散射法测定重均分子量为14800。实施例4
多肽驴皮胶代血浆冻干制剂的稳定性研究将实施例1-3制备的多肽驴皮胶代血浆冻干制剂常温放置M个月，考察制剂的外观、 分子量、冻干制剂的复溶性，对照组为常规多肽驴皮胶代血浆制剂(未添加聚乙二醇硬脂酸酯15、磷脂)，其结果见表1-4。表1实施例1的长期稳定性考察结果
权利要求
1.一种多肽驴皮胶代血浆冻干制剂，其特征在于制剂的组成部分包括多肽驴皮胶、 聚乙二醇硬脂酸酯15、磷脂、氯化钠、调节PH为7-8 ；其中聚乙二醇硬脂酸酯15的用量是多肽驴皮胶重量的0. 01%-5%、磷脂的用量是多肽驴皮胶重量的0. 01%-5%、所述的氯化钠用量为多肽驴皮胶重量的25-30%。
2.根据权利要求1所述的多肽驴皮胶代血浆冻干制剂，其特征在于聚乙二醇硬脂酸酯 15的用量是多肽驴皮胶重量的为0. 1%。
3.根据权利要求1所述的多肽驴皮胶代血浆冻干制剂，其特征在于磷脂的用量是多肽驴皮胶重量的0. 05%。
4.根据权利要求1所述的多肽驴皮胶代血浆冻干制剂的制备工艺，其特征在于包括 将磷脂溶于聚乙二醇硬脂酸酯15中，加注射用水形成胶束，再加入多肽驴皮胶和氯化钠， 调节PH7-8加入活性炭煮沸，无菌过滤，分装，冷冻干燥。
5.根据权利要求4所述的多肽驴皮胶代血浆冻干制剂的制备工艺，其特征在于所述的多肽驴皮胶的制备方法为选用健康、无病的毛驴进行清洗、宰杀、剥皮、去毛、去脂，2%的碳酸钠溶液浸泡5分钟，清洗干净，煎煮浓缩和过滤分离，把表层少量脂肪和底部沉淀物， 进一步浓缩干燥成原胶，原胶加水稀释，离心，取上清液用阳离子交换树脂精制，过滤去除杂质，真空干燥，即得。
全文摘要
本发明涉及一种多肽驴皮胶代血浆冻干制剂及工艺，属于医药技术领域。一种多肽驴皮胶代血浆冻干制剂，其特征在于制剂的组成部分包括多肽驴皮胶、Solutol HS-15(聚乙二醇硬脂酸酯15，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯)、磷脂。本发明经过大量筛选和研究，发现Solutol HS-15和磷脂形成胶束后可以解决多肽驴皮胶冻干制剂长时间放置后，加水复溶不完全溶解的难题，而Solutol HS-15和磷脂都是非常安全的静脉注射用辅料。
文档编号A61K35/36GK102210706SQ201110148410
公开日2011年10月12日 申请日期2011年6月3日 优先权日2011年6月3日
发明者花亚光, 邹亚轩, 黄雄伟, 黄雄信, 龚箭 申请人:江苏建中投资有限公司