专利名称：可持续释放药物的组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种可持续释放药物的组合物及其在制备治疗精神类疾病药物中的用途，该组合物包括片芯和包衣膜两部分，其经口服可持续释放药物达18小时以上。
背景技术：
为了产生药理效应，药物必须在其体内作用部位达到适当的浓度。药物利用度受众多因素的影响，包括给药量、从其给药部位吸收的程度和速度、其分布、在组织内的结合或定位、其生物转化和排泄。药物利用度的一个常用指标是给药后患者血液或血浆或其它适当的体液或组织中达到的药物浓度。血浆药物浓度提供很有用的信息，例如包括关于不同药物剂型和/或不同给药途径的比较信息。此外，各种药物效应包括所需要的药理效应即药物治疗效应及不希望有的药理效应即副作用，它们与特定的血浆药物浓度或血浆药物浓度范围相关。对于口服给药的药物剂型来说，吸收发生在胃肠道，受很多因素的影响，包括局部微环境的理化性质，如表面积、血流和膜性能(这在胃肠道的不同部位是有显著差异的)、 药物本体的理化性质、药物浓度、药物特异性转运机制的存在与否和活性等。决定口服剂型药物的吸收速率的一个重要的因素是药物从剂型释放的速率。口服剂型药物释放速率典型地用体外溶出度来衡量，即单位时间内药物从剂型中释放的量。常规口服剂型可描述为“立即释放”，因为基本上在给药后的很短时间(即数分钟)内药物的全部剂量都从剂型中释放出来。当释放的大量药物被吸收时，血浆药物浓度典型地迅速升至最高浓度即峰浓度，继而因药物在组织内分布、结合即定位、生物转化和/ 或排泄而降低。不同药物该降低的时间是不同的，且取决于很多因素，但该时间将是特定药物的特性。一般来说，在血浆药物浓度升高、达峰值和降低的某些时段，药物提供其治疗效应，即血浆药物浓度达到或超过有效浓度。此外，在此时段的某些时间点，即当血浆药物浓度降低至低于有效浓度的水平时，治疗效应消失。此外，经常在达到峰浓度的前后的时间段即血浆药物浓度在最高范围内时，不希望有的副作用可变得明显起来。鉴于上述情况，可以认识到，在血浆药物浓度处于有效血浆药物浓度范围内的期间，出现持续的药物疗效。但是，由于血浆药物浓度随时间而降低，因此必须按适当的间隔给予多剂立即释放的药物剂型以确保血浆药物浓度保持在有效浓度范围内或再升至有效浓度范围。但是，同时需要避免血浆药物浓度升高较高范围到和/或保持在较高范围内太长的时间，或将其缩短到最短的时间。因此，对于很多药物来说，必须按适当的间隔给予多剂独立剂量的立即释放剂型，以将所需要的和不希望有的药理效应在延长的治疗期间保持于满意的平衡状态。改进药物治疗的努力其焦点之一是提供非立即释放的口服药物剂型，它们主要通过改变药物从剂型中释放的速率影响药物的吸收。这些非立即释放给药系统的例子包括延缓释放和持续释放系统。持续释放剂型一般在比立即释放剂型长的时间内释放药物。有很多方法达到从本领域已知的口服剂型中持续释放药物，如Remington' s PharmaceuticalSciences, 1990版第1682-1685页所述，这些不同的方法包括例如扩散系统(如储库装置和骨架装置)、溶出系统(如胶囊化溶出系统，包括如“微型定时药丸”(tiny time pills)) 和骨架溶出系统、扩散/溶出系统组合、渗透系统和离子交换树脂系统。据信，提供能在长时间内以基本恒定的释放速率释放药物的持续释放口服剂型是特别令人满意的。这样，对于很多药物来说，在药物开始释放的短时间内血浆药物浓度开始上升，然后在药物连续释放的长时间内基本上保持恒定。对于很多药物来说，在长时间治疗过程中，该基本恒定的血浆药物浓度与基本恒定的药物效应相关。而且，由于避免了开始的相对较高的峰血浆药物浓度，副作用可能就不成为问题了。因此，持续释放剂型的优点包括减少了所需要的经时给药次数和提供需要的和不希望有的药物药理效应之间的更好平衡。 特别是渗透药物剂型，在提供长时间恒定释放药物方面已获显著的成功。目前开发的持续释放剂型主要有两种服用方法，每12小时服一次及每M小时服一次。其设计依据主要是考虑药物吸收部位、半衰期及治疗指数等，对于阿立哌唑、伊潘立酮、帕潘立酮这些半衰期较长，毒副作用与血药浓度相关且在胃肠道不同部位均有一定吸收的药物较为适合开发为M小时缓释剂型，一方面方便患者服用(精神类疾病，一天只需服用一次)，另一方面也可有效减少在患者体内毒副作用的发生(持续的平稳的释放)。 CN1684670A公开了一种口服剂型，该剂型包括片芯、底衣、半透膜以及通过所述半透膜进入所述片芯的孔，且其片芯又包括三层。该剂型能够在至少18小时以内以递增的速率释放药物，但是其剂型及片芯的构造过于复杂，尤其是三层片芯的制备，对生产设备的要求极高， 不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种M小时缓释的药物组合物，该剂型制备工艺简单，能够恒定平稳释放，副作用小。该剂型包括片芯和包衣膜两部分，其经口服可持续释放药物达 18小时以上，其中所述的片芯由含药层和助推层构成；含药层和助推层重量比为1 0.5至1 3， 优选1 1和1 1.5 ；药物占片芯重量的1-30% ；含药层包含治疗有效量的伊潘立酮、帕潘立酮、阿立哌唑及其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂，优选包含治疗有效量的依潘立酮；助推层包含一种或多种药学上可接受的赋形剂；赋形剂选自渗透压活性物质、促渗剂、着色剂、润滑剂、润湿剂、粘合剂和/或填充剂；渗透压活性物质选自氯化钠，乳糖、甘露醇、葡萄糖、氯化钾和/或山梨醇；优选氯化钠；促渗剂选自亲水性聚合物，优选聚氧乙烯、卡波姆、交联聚维酮和/或羟丙甲纤维素，更优选聚氧乙烯；含药层中的聚氧乙烯具有100，000-300，000的平均分子量，占片芯重量的 10-60% ；助推层中的聚氧乙烯具有4，000, 000-7, 000, 000的平均分子量，占片芯的重量比为 10-60% ；
所述的包衣膜是半透膜，主要含有醋酸纤维素；包衣膜增重占片芯重量的2-30% ；包衣膜包括进入所述片芯的孔；所述孔的孔径为0. 2-1. 2毫米。本发明的又一目的在于提供所述的药物组合物在制备治疗精神类疾病的药物中的用途。与CN1684670A所提供的剂型相比，本发明提供的药物组合物具有简单的剂型结构，尤其是其片芯只有两层，可以达到更佳释放效果，并明显改善患者服用的顺应性和减少毒副作用；且工艺简化、成本低，更利于工业化生产。
图1 实施例1制得组合物的药物的累积释放曲线；图2 实施例2制得组合物的药物的累积释放曲线；图3 实施例3制得组合物的药物的累积释放曲线；图4 实施例4-6制得组合物的药物的累积释放曲线；图5 实施例7制得组合物的药物的累积释放曲线；图6 实施例8-10制得组合物的药物的累积释放曲线；图7 实施例11制得药物组合物与CN1684670A实施例2制得的“帕潘立酮”剂型的药物的累积释放曲线对比。图8 实施例12制得组合物的药物的累积释放曲线；
具体实施例方式为了更详细的说明本发明，给出下列实施例。但本发明的范围并非限定于此。实施例1片芯处方
权利要求
1.一种药物组合物，其包括片芯和包衣膜两部分，其特征在于经口服可持续释放药物达18小时以上。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的片芯由含药层和助推层构成。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述的含药层和助推层重量比为1 0.5 至 1 3，优选 1 1 和 1 1. 5。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述的药物占片芯重量的1-30%。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中含药层包含治疗有效量的伊潘立酮、帕潘立酮、阿立哌唑及其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂，助推层包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述的含药层包含伊潘立酮。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述的赋形剂选自渗透压活性物质、促渗剂、着色剂、抗氧剂、润滑剂、润湿剂、粘合剂或填充剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述的渗透压活性物质选自氯化钠、乳糖、 甘露醇、葡萄糖、氯化钾或山梨醇。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述的渗透压活性物质为氯化钠。
10.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述的促渗剂选自亲水性聚合物。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述的亲水性聚合物选自聚氧乙烯、卡波姆、交联聚维酮或羟丙甲纤维素。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述的亲水性聚合物为聚氧乙烯。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中含药层中的聚氧乙烯具有 100，000-300, 000的平均分子量，占片芯重量的10-60%。
14.根据权利要求12所述的药物组合物，其中助推层中的聚氧乙烯具有 4，000, 000-7, 000, 000的平均分子量，占片芯的重量比为10-60%。
15.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的包衣膜是半透膜，主要含有醋酸纤会佳·ο
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述的包衣膜增重占片芯重量的 2-30%。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述的包衣膜包括进入所述片芯的孔。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述的包衣膜上孔的孔径为0.2-1. 2毫米。
19.根据权利要求1-18任意一项所述的药物组合物在制备治疗精神类疾病的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及一种可持续释放药物的组合物及其用途，该组合物包括片芯和包衣膜两部分，其经口服可持续释放药物达18小时以上。
文档编号A61K31/519GK102283817SQ20111017252
公开日2011年12月21日 申请日期2011年6月17日 优先权日2010年6月18日
发明者刘任, 孙方迪, 宋晓芳, 徐坚, 杨闯, 石晓磊 申请人:江苏豪森医药研究院有限公司, 江苏豪森医药集团有限公司