专利名称：一种含有芍药苷和甘草次酸的透皮贴剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，提供了一种能够用于抑制局部痉挛和疼痛的透皮给药系统，具体为含有芍药苷和甘草次酸的透皮贴剂及制备方法。
背景技术：
芍药甘草汤出自《伤寒论》一书，系仲景为伤寒误汗亡阳，阳复后脚挛急证而设。近年来，依据现代药理研究将芍药甘草汤广泛用于内科、外科、妇科及多种痛证，辨证用之，疗效满意。芍药甘草汤传统上通过口服给药，其疗效确切，对子宫平滑肌、胃肠道有药理作用，并且可镇痛抗炎、抗过敏、止咳平喘以及具双向性调节作用，用途广泛，但用药剂量大， 导致肠胃刺激，高血压和伪醛固酮症等不良反应，生物利用度较低。理论上采用经皮给药可以避免肠胃和肝脏首过效应，有效成分不仅可直接到达皮下的深层局部靶向组织，发挥其局部直接作用，又可通过皮下毛细血管进入血液循环发挥全身作用。因此对于芍药甘草汤来说，选择经皮给药比内服更有优势。长期临床实践证明，芍药甘草汤对多种肌肉痉挛和局部疼痛均具有治疗作用。然而，该方虽然组成简单，但是采用传统浸膏作为原料，有效成分过于复杂，质量难以控制，疗效机理难以说明。中药有效成分是发挥药效作用的物质基础，是对中药进一步深入研究和开发的前提和基础。采用有效成分或者有效组分配伍研究中药更能确保中药临床用药剂量准确，减毒增效并深入揭示其作用机理。大量研究证明，芍药甘草汤主要成分分别为芍药苷和甘草酸，其中甘草酸经口服后，在体内代谢成为甘草次酸而发挥作用。芍药、甘草提取物的口服剂型早已问世，对于芍药甘草有效成分和有效组分不同配伍的药效学研究也有很多报道，尽管结论有所差异， 但是协同药效作用已经被确认。专利CN101926815A中公开了一种芍药苷和甘草次酸组合物，用于制成各种口服剂型，治疗类风湿关节炎及湿疹；CN 200810135364. 5公开了芍药苷经皮给药制剂及制备方法。CN101433529A公开了一种甘草酸透皮制剂及其制备工艺，但没有给出任何可以说明甘草酸经皮渗透吸收的数据，只是用于治疗皮肤疾病。专利 CN101920017A中公开了用于促进甘草次酸经皮渗透的组合物，采用这一技术可提高甘草次酸的经皮吸收。传统中药经典方一芍甘汤能否通过皮肤给药发挥与口服给药相同甚至更优的药效作用，需要在确立有效成分经皮渗透的基础上，对有效成分、有效组分配伍的协同药效作用加以证明，并对组方和工艺进行优化。
发明内容
本发明的目的是提供一种含有芍药和甘草有效成分并能够有效抑制局部痉挛和疼痛的透皮给药系统及其制备方法。本发明所要解决的技术问题是提高芍药和甘草有效成分经皮渗透速率和在压敏胶基质中的稳定性，通过优化组方和制备工艺，提供一种具有良好解痉和镇痛活性的芍甘贴剂，有效地预防和治疗局部组织痉挛和疼痛等病症。本发明提供的芍_甘透皮贴剂，由被衬层、载药压敏胶层和防粘层组成，其特征在于所述载药压敏胶层采用下述配方中的一种(1)由压敏胶、芍药苷、甘草次酸组成，具体组成如下载药压敏胶层中含有6% 30%重量比芍药苷和6% 30%重量比甘草次酸，同时含有3% 10%重量比有机碱， 20Z0 15%重量比透皮促渗剂，5% 15%重量比丁醇和40% 70%重量比压敏胶；(2)由压敏胶、含有芍药苷的芍药提取物和含有甘草次酸的甘草提取物组成，具体组成如下载药压敏胶层中含有6% 30%重量比芍药提取物和6% 30%重量比甘草提取物，同时含有3% 10%重量比有机碱，2% 15%重量比透皮促渗剂，5% 15%重量比丁醇和40% 70%重量比压敏胶；其中芍药提取物中含有20% 90%重量比芍药苷，甘草提取物中含有20% 90%重量比甘草次酸。 所述的有机碱为二乙胺、二乙醇胺、三乙胺、三乙醇胺。所述的透皮促渗剂选自含有10 18个碳原子的高级脂肪醇、含有3 16个碳原子的脂肪酸酯、薄荷酮、薄荷醇、氮酮、冰片、樟脑或这些物质二种以上的组合，但组合时不包括二甲基亚砜；其中含有10 18个碳原子的高级脂肪醇是指癸醇、肉豆蔻醇、棕榈醇、 硬脂醇等；含有3 16个碳原子的脂肪酸酯是指丙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯寸。所述压敏胶选自丙烯酸酯压敏胶、聚异丁烯压敏胶、硅橡胶、天然橡胶、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯热熔压敏胶(SIS型)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯热熔性压敏胶(SBS 型)及其二种以上的共混物，优选为不含功能性基团(如Durotak 87-4098、Durotak 87-9301)或含有羟基基团(如Durotak 87-2510、Durotak 87-2287、Durotak 87-2516) 的丙烯酸酯压敏胶。为了调整压敏胶中芍药苷、甘草次酸的载药量和经皮渗透速率可以将含有羟基基团压敏胶或不含有功能性基团压敏胶进行混合。为了提高芍-甘贴剂有效成分(尤其是甘草次酸)的经皮渗透和在基质中的稳定性，在基质中添加助溶剂促进有效成分或相应的提取物在基质中的溶解性和经皮渗透性， 助溶剂选择为非挥发性丁醇和有机碱，加入总量不超过25%重量比。为了进一步提高有效成分经皮渗透速率，还在压敏胶中添加了对皮肤具有一定相容性的经皮渗透促进剂，考虑到对压敏胶黏附性能的影响，经皮渗透促进剂的加入总量不超过15%重量比。本发明提供的芍_甘透皮贴剂的载药压敏胶层的厚度为50微米 500微米，面积为 10 200cm2。本发明提供的芍甘透皮贴剂制备方法如下将芍药苷和甘草次酸或它们的提取物加入丁醇和有机碱搅拌溶解备用，将药液加入压敏胶中搅拌均勻后加入透皮促渗剂并继续搅拌均勻。将胶液在涂布机上涂膜，载药压敏胶层的厚度为50微米 500微米，涂层干燥或冷却后压覆背衬层，切割并冲压成型，袋装密封保存。本发明以体外经皮透过量和基质中药物结晶为指标对贴剂组方进行筛选，以动物镇痛活性实验对贴片组方进行优化，通过提高药物的经皮渗透速率和改善贴剂的经皮镇痛活性对组方进行优化。
本发明提供的体外经皮渗透实验方法如下采用的体 外透皮吸收装置为横式扩散池，有效扩散面积为0. 627cm2，所使用皮肤为去毛鼠皮肤，实验过程中将贴片贴于皮肤的角质层一侧，真皮层一侧则朝向接受池，接收池体积为5. 0ml，透过过程中进行持续磁力搅拌，搅拌速度为600 800rpm，使用外周循环水浴维持接收池的温度为37°C。体外试验结果表明，采用有机碱和丁醇等助溶体系和不含有羧基基团的丙烯酸酯压敏胶组合使甘草次酸经鼠皮24小时累积渗透量比普通经皮贴剂渗透率提高近40倍，甘草次酸和芍药苷的经皮渗透量24小时均可达到1000 μ g/cm2左右，采用该组方的芍甘贴剂中芍药苷和甘草次酸的经皮渗透量远高于常规芍甘经皮给药系统和采用含有羧基基团压敏胶体系。本发明提供醋酸致小鼠扭体和痛经两个镇痛试验，其目的在于说明芍甘贴剂解痉镇痛药效作用，但并不意味着芍甘透皮贴剂只适用于痛经的疼痛抑制。1、芍-甘贴剂对醋酸致小鼠扭体的镇痛活性将实验小鼠随机分为阴性对照组；空白基质组；美洛昔康阳性对照组；芍甘贴剂 A组(有效成分)和芍苷贴剂B组(提取物)，每组10只。实验24h前，使用脱毛剂给小鼠腹部脱毛。空白基质组，将空白贴片(与给药组比，除不含药物外，其它成分相同)贴于小鼠腹部，用胶带固定贴片，12h后进行实验；美洛昔康阳性对照组每只小鼠灌胃0. 5mg/mL美洛昔康0. 2mL,灌胃3小时后进行实验；芍甘贴剂组，将含药贴片贴于小鼠腹部，12h后进行实验。到达规定时间后，小鼠腹腔注射0.6%醋酸0. 2mL，观察20min内小鼠出现扭体反应的次数(即小鼠出现腹部内凹、躯干与后肢伸张， 臀部高起等行为反应)，记录扭体次数，并计算药物的疼痛抑制率。抑制率(％) = K阴性对照组平均扭体次数-给药组平均扭体次数)/对照组平均扭体次数} X 100%。实验结果见表1。实验结果表明，本发明提供的芍甘贴剂A和B与阳性药物美洛昔康均使冰醋酸致小鼠扭体次数明显减少，对疼痛有显著的抑制作用。阳性对照组与芍甘贴剂组对醋酸致小鼠扭体的镇痛作用相近，芍药苷-甘草次酸或它们的提取物以不同比例配伍(5 1,3 1， 1 1，1 3)的芍-甘贴剂组(总含量确定为36%)疼痛抑制率分别为74.7%和83.4%， 62. 8%和70. 3%，53. 3%和55. 6%，43. 5%和45. 2% (实验结果见表1)。上述实验结果提示芍-甘贴剂对炎症性疼痛有较好的抑制作用，且贴片中芍药苷比例的越大镇痛效果越佳。经皮贴片贴敷12h后，皮肤未见红肿，表明本实验中制备的两种贴剂对皮肤均无明显刺激性。2、芍-甘贴剂对痛经致小鼠扭体的镇痛活性将实验小鼠随机分为阴性对照组；空白基质组；美洛昔康阳性对照组；苟“甘贴剂A组和芍-苷贴剂B组，每组10只。小鼠每天灌胃己烯雌酚1次，每次2mg/kg (体积为 5mL/kg)，连续12d。第10天开始，阳性对照组每天灌胃美洛昔康(0. 5mg/mL，0. 2mL/只)， 连续给药3天；空白基质与芍甘贴剂组每天贴敷1次，连续给药3天。己烯雌酚末次给药后 lh，腹腔注射催产素20U/kg，记录30min内小鼠的扭体潜伏期和扭体次数。实验结果表明，芍甘贴剂组与阳性药物美洛昔康对痛经致小鼠扭体具有显著抑制作用，小鼠扭体次数明显减少。芍药苷-甘草次酸或它们的提取物以不同比例配伍(5 1，3 1,1 1,1 3)的芍-甘贴剂组(总含量确定为36%)均具有良好的痛经小鼠疼痛抑制率，其中1 1组最优，镇痛效果甚至优于美洛西康阳性药物对照组，与阴性对照组具有极为显著的差异(P < 0. 01)(实验结果见表2)。芍药苷为 具有较强镇痛活性的中药成分，芍药苷所占比例越高，镇痛效果越好，这也在上面的醋酸致小鼠扭体实验中得到验证。在痛经模型试验中，我们发现，与应用单独芍药苷贴片相比，芍-甘贴剂组均具有更高的疼痛抑制率。随着甘草次酸含量的增加，芍甘贴剂组对痛经小鼠疼痛抑制率有所增加，当芍药苷甘草次酸达到1 1时对痛经致小鼠扭体的抑制作用达到最佳，进一步增加甘草次酸的比例，作用效果反而下降，这项研究证明芍药苷与甘草次酸配伍对因子宫痉挛引起的痛经有良好的治疗作用，显示了芍药和甘草经皮给药的协同药效作用。动物药效试验证明，采用本技术制备的芍-甘透皮贴剂可用于缓解和抑制局部组织痉挛和疼痛症状。本发明提供的一种芍甘透皮给药透皮贴剂，使两种药材芍药和甘草的有效成分或有效组分能够持续有效经皮渗透，更有效地发挥它们在局部镇痛、抗炎、解痉等方面协同药效作用。附图
内容图Ia不同功能基团压敏胶芍甘贴剂中芍药苷体外透过曲线图。图Ib不同功能基团压敏胶芍甘贴剂中甘草次酸体外透过曲线图。图2a不同溶剂对芍_甘贴剂中芍药苷体外经皮透过影响对比图。图2b不同溶剂对芍_甘贴剂中甘草次酸体外经皮透过影响对比效果。图3a不同载药量芍_甘贴剂(Durotak 87-4098)芍药苷体外透过曲线图。图3b不同载药量芍-甘贴剂(Durotak 87-4098)甘草次酸体外透过曲线图。
具体实施例方式下面结合具体的实施例详细说明，但其并不限制本发明。实施例中有效成分或有效成分提取物以及其他组分含量均按照重量百分比。实施例1芍药苷6、甘草次酸30、二乙醇胺10、氮酮2、丁醇5含羟基基团丙烯酸酯压敏胶(Durotak 87-2287) 47实施例2芍药苷30、甘草次酸6、三乙胺3、月桂醇10、丁醇5、硅橡胶压敏胶46实施例3芍药苷18、甘草次酸18、三乙醇胺6、肉豆蔻酸异丙酯10、丁醇8、天然橡胶压敏胶 40实施例4芍药苷8、甘草次酸8、三乙醇胺3、硬脂醇6、丁醇5、含羟基功能团的丙烯酸酯压敏胶(Durotak 87-2516) 70实施例5芍药苷27、甘草次酸9、二乙胺3、癸醇15、丁醇5、SIS/SBS共混热熔压敏胶41
实施例6 芍药苷12、甘草次酸24、三乙醇胺7、氮酮2、丁醇15、不含官能团丙烯酸酯压敏胶(Durotak 87-4098) 40实施例7芍药苷提取物15、甘草次酸提取物15、三乙胺5、冰片10、丁醇15、SIS型热熔压敏胶40实施例8芍药苷提取物6、甘草次酸提取物30、三乙醇胺10、氮酮2、丁醇5、含羟基基团丙烯酸酯压敏胶(Durotak 87-4098) 47实施例9芍药苷提取物30、甘草次酸提取物6、三乙醇胺3、丙酸乙酯7、薄荷醇3、丁醇10、 聚异丁烯压敏胶41实施例10芍药苷提取物24、甘草次酸提取物12、三乙胺4、肉豆蔻酸异丙酯10、丁醇10、不含官能团丙烯酸酯压敏胶(Durotak 87-4098) 40实施例11芍药苷提取物10、甘草次酸提取物10、二乙胺3、棕榈酸异丙酯15、丁醇 5、丙烯酸酯压敏胶(Durotak 87-4098 和Durotak 87-9301 混合物)57实施例12芍药苷提取物8、甘草次酸提取物12、二乙醇胺3、薄荷酮2、丁醇5、聚异丁烯压敏胶70实施例13将芍药苷IOg和甘草次酸15g加入丁醇IOg和三乙醇胺5g中搅拌至溶解备用，将药液加入丙烯酸酯压敏胶(Durotak 87-4098) 143g(固形物含量38. 5% )中搅拌均勻后加入氮酮5g并继续搅拌溶解。将胶液在涂布机上120 μ m厚涂膜，涂层70 90°C程序干燥后压覆背衬层，切割并冲压成型，制备厚度为50 μ m的芍-甘贴剂，袋装密封常温保存。实施例14将芍药苷提取物IOg和甘草次酸提取物IOg加入丁醇5g和三乙胺5g中搅拌至溶解备用，将7g冰片在120°C条件下加入到63g熔融的SIS型热熔压敏胶中密闭搅拌，在90°C 条件下加入上述备用药液并继续搅拌均勻。将胶液在涂布机上涂膜，涂层冷却后压覆背衬层，切割并冲压成型，制备厚度为500 μ m的芍-甘贴剂，袋装密封常温保存。如图la、图lb、图2a、图2b、图3a、图3b所示。表1芍-甘贴剂对醋酸致小鼠扭体的镇痛活性
权利要求
1.一种含有芍药苷和甘草次酸的透皮贴剂，由被衬层、载药压敏胶层和防粘层组成，其特征在于所述载药压敏胶层采用下述配方中的一种(1)由压敏胶、芍药苷、甘草次酸组成，具体组成如下载药压敏胶层中含有6% 30% 重量比芍药苷和6% 30%重量比甘草次酸，同时含有3% 10%重量比有机碱，2% 15%重量比透皮促渗剂，5% 15%重量比丁醇和40% 70%重量比压敏胶；(2)由压敏胶、含有芍药苷的芍药提取物和含有甘草次酸的甘草提取物组成，具体组成如下载药压敏胶层中含有6 % 30 %重量比芍药提取物和6 % 30 %重量比甘草提取物， 同时含有3% 10%重量比有机碱，2% 15%重量比透皮促渗剂，5% 15%重量比丁醇和40% 70%重量比压敏胶；其中芍药提取物中含有20% 90%重量比芍药苷，甘草提取物中含有20% 90%重量比甘草次酸；所述的有机碱为二乙胺、二乙醇胺、三乙胺、三乙醇胺；所述的透皮促渗剂选自含有10 18个碳原子的高级脂肪醇、含有3 16个碳原子的脂肪酸酯、薄荷酮、薄荷醇、氮酮、冰片、樟脑或这些物质二种以上的组合，但不包括二甲基亚砜和高级脂肪酸；压敏胶选自丙烯酸酯压敏胶、聚异丁烯压敏胶、硅橡胶、天然橡胶、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯热熔压敏胶(SIS型)、苯乙烯-丁二烯_苯乙烯热熔性压敏胶(SBS型)及其二种以上的共混物。
2.根据权利要求1所述的一种含有芍药苷和甘草次酸的透皮贴剂，其特征在于，含有 10 18个碳原子的高级脂肪醇是指癸醇、肉豆蔻醇、棕榈醇、硬脂醇；含有3 16个碳原子的脂肪酸酯是指丙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯。
3.根据权利要求1所述的一种含有芍药苷和甘草次酸的透皮贴剂，其特征在于，丙烯酸酯压敏胶是指不含有羧基基团的丙烯酸酯压敏胶。
4.权利要求1、2或3所述透皮贴剂的制备方法，其特征在于，将芍药苷和甘草次酸或它们的提取物加入丁醇和有机碱搅拌溶解备用，将药液加入压敏胶中搅拌均勻后加入透皮促渗剂并继续搅拌均勻；将胶液在涂布机上涂膜，载药压敏胶层的厚度为50微米 500微米，涂层干燥或冷却后压覆背衬层，切割并冲压成型，袋装密封保存。
5.权利要求1、2或3所述透皮贴剂的应用，其特征在于该透皮贴剂能够用于缓解和抑制局部组织痉挛和疼痛。
全文摘要
本发明公开了一种芍-甘透皮贴剂的组成及其制备方法。该透皮贴剂由被衬层、载药压敏胶层和防粘层组成。载药压敏胶层含有芍药苷和甘草次酸各1～20重量份，或者芍药苷提取物和甘草次酸提取物各5～30重量份，同时还含有有机碱、透皮促渗剂和丁醇。芍药和甘草提取物提取物中芍药苷和甘草次酸含量分别为20％～90％。该透皮贴剂中的芍药和甘草主要药效成分能够经皮渗透进入皮肤和皮下组织中，有效缓解和抑制局部组织的痉挛和疼痛症状。
文档编号A61P15/00GK102218074SQ201110184048
公开日2011年10月19日 申请日期2011年7月1日 优先权日2011年7月1日
发明者汪晴 申请人:大连理工大学