专利名称：噻吩并嘧啶酮类dpp-iv抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体地涉及一种以噻吩并嘧啶酮为母核的化合物或其盐、其制备方法、组合物以及这类化合物作为二肽基肽酶(DPP-IV)抑制剂在预防或治疗受益于DPP-IV抑制的疾病中的用途。
背景技术：
糖尿病(Diabetes Mellitus, DM)是一种多病因的代谢性疾病，是由于胰岛素的绝对或相对不足造成血糖升高而引起机体代谢紊乱。它可以分为胰岛素依赖型糖尿病 (insulind印endent diabetes mellitus, IDDM，即I型糖尿病)和非胰岛素依赖型糖尿病 (noninsulindependent diabetes mellitus,NIDDM,即 II 型糖尿病)，其中 II 型糖尿病最为常见，占糖尿病病人的90%以上。目前糖尿病治疗药物的研究多是针对II型糖尿病展开的。传统的降糖药物种类繁多，主要有三大类胰岛素增敏剂，包括双胍类(如二甲双胍)和噻唑烷二酮类(如吡格列酮)；胰岛素促分泌剂，包括磺酰脲类(如格列吡嗪)；以及α-葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)等。上述传统降糖药一般都伴有体重增加、低血糖等副作用以及药效逐渐降低等问题，因此迫切需要开发新型的药物。二肽基肽酶(Dip^tidyl peptidase-IV,DPP-IV)抑制剂是最新一代的抗糖尿病药物，是基于胰高血糖素样肽-1 (GLP-I)的治疗药物，能够有效控制血糖而不增加体重，不引起低血糖等副作用，为糖尿病的治疗带来了希望。DPP-IV是一种广泛分布于体内的糖蛋白，其功能类似于丝氨酸蛋白酶，通过对多肽的剪切使其失活，从而达到调节生理功能的作用。GLP-I (Glucagon-1 ike peptide)是一种内源性的激素，随着餐后血糖升高，小肠中的L-细胞就分泌产生GLP-1，进而刺激胰岛素分泌，以此降低血糖。基于GLP-I的治疗方案可以有效地控制血糖，但是GLP-I作为 DPP-IV的底物，半衰期很短，分泌后1-2分钟之内就会被DPP-IV迅速剪切，失活。因此基于 GLP-I的作用机制可以采用两种新药开发的策略开发DPP-IV耐受的GLP-I类似物和开发 DPP-IV抑制剂。本发明人就是基于后一开发思路，发现杂环并嘧啶酮类化合物是一种有效的DPP-IV抑制剂，能够有效降低血糖，同时不引起体重增加和低血糖等风险，并基于此完成本发明。
发明内容
本发明一方面涉及一种式I的化合物及其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物
权利要求
1.一种通式I的化合物及其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的 盐、溶剂化物、多晶型物
2.权利要求1所述的化合物及其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物，其中，R1优选氢、氰基、溴、氨基、羧基、硝基、磺酰基、亚磺酰基、磺酰基烷基、酰氨基、低级烷基、羰基烷基、低级烷氧基，各自是取代或未取代的。
3.权利要求2所述的化合物及其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物，其中，R1选自氰基。
4.权利要求3所述的化合物及其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物，其中，R8、R9、R1(I优选氢、氰基、商素、氨基、羟基、羧基、硝基、磺酰基、亚磺酰基、磺酰基烷基、酰氨基、低级烷基、羰基烷基、低级烷氧基，各自是取代或未取代的。
5.权利要求4所述的化合物及其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物，其中，R8、R9、Rltl选自氢、氨基、低级烷基或羟基。
6.权利要求5所述的化合物及其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物，其中，R4、R5、R6存在或不存在，各自独立地选自优选氢、卤素、低级烷基、酰氨基、三氟甲基、芳基、杂芳基，各自是取代或未取代的。
7.权利要求6所述的化合物及其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物，优选下列式II -式IV的化合物或其可药用盐
8.权利要求1-7中任一项所述的化合物及其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物，选自下列化合物
9. 一种权利要求1所述的通式I化合物的制备方法，包括如下步骤 (1)式A化合物与式B化合物反应生成式C化合物；
10. 一种通式A的化合物
11.权利要求10所述的通式A化合物的制备方法，其包括如下步骤 (a)式F的化合物与卤化试剂发生卤代反应生成式G的化合物；
12.权利要求1所述的通式I化合物及其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物在制备治疗或预防受益于DPP-IV抑制的疾病的药物中的用途，所述受益于DPP-IV抑制的疾病选自II型糖尿病、糖尿病性脂血异常、葡萄糖耐量减低(IGT) 症、禁食血浆葡萄糖减低(ire)症、代谢性酸中毒、酮症、食欲调节、肥胖症、各种癌症、神经系统病症、免疫系统病症，优选II型糖尿病。
13.一种药物组合物，包括权利要求1所述的通式I化合物及其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物和一种或几种药学上可接受的辅料。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体地涉及以噻吩并嘧啶酮为母核的化合物或其盐、其制备方法、组合物以及这类化合物作为二肽基肽酶(DPP-IV)抑制剂在预防或治疗受益于DPP-IV抑制的疾病中的用途。本发明化合物制备工艺简单，原料易得，适合工业化大规模生产，并且经体外实验验证，其对DPP-Ⅳ具有非常好的选择性抑制作用，在有效抑制DPP-Ⅳ活性的同时，对DPP-Ⅷ和DPP-Ⅸ的活性几乎没有影响，可以预见本发明化合物开发成药后毒性将非常低，具有突出的优势。
文档编号A61P3/06GK102311448SQ201110188679
公开日2012年1月11日 申请日期2011年6月29日 优先权日2010年7月7日
发明者兰小兵, 张桂成, 徐宏江, 杨玲, 胡文辉 申请人:中国科学院广州生物医药与健康研究院, 江苏正大天晴药业股份有限公司