专利名称：新型抗病毒化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及能应用于治疗如HIV、HBV和HCV病毒的新型抗病毒化合物及其制备方法；还包括含这些化合物的药物组合以及应用这些化合物的方法。
背景技术：
尽管以膜蛋白、逆转录酶(RT)、整合酶(IN)和蛋白酶(PR)为靶标的各种多种抗逆转录病毒药物的开发对阻止艾滋病在HIV感染者中的蔓延取得了重大成就，然而随之出现的耐药性、副作用以及与现有治疗方法之间不相容等问题限制了其广泛使用，针对艾滋病全新的、安全的治疗方案仍然是当前急需解决的课题。目前市场上2 0多个在治疗的HIV-I感染的药物中，19个是以病毒酶、逆转录酶(RT)或蛋白酶(PR)中的一个或两个为靶标，已获批准的药物耐药病毒株的最终出现降低了治疗方案的选择性和有效性。因此，艾滋病治疗领域对开发具有独特作用机制和高效抗病毒活性的新型药物仍然有着急迫的需求。以全新作用机制抑制艾滋病毒复制周期的新型药物不会与现有的药物产生交叉耐药性，这类药物的研发给携带抗HIV病毒变异体的病人带来了很大的希望，对新型的组合疗法也很有帮助。此外，由于艾滋病目前的治疗标准要求为病毒感染者提终生治疗，开发高效、低毒且具有良好安全性(改善安全治疗窗)的新型药物，将会为艾滋病患者携带者(携带野生型或是突变体/抗病毒株)都提供更多的帮助。病毒分子的结构是单个病毒通过多个相对较弱的非共价键相互作用形成的，从抗病毒介入这一治疗思路来看，阻止病毒分子的组装是一个非常具有吸引力的方法。然而，由于缺乏对病毒结构及各亚单元结合方式等方面的了解，加上没有合适筛选方法，迄今为止仅有极少数的病毒组装抑制剂被发现。艾滋病毒从感染的细胞释放出来，这些感染的细胞是在病毒膜下载有大约5000Gag分子的球形蛋白外壳的不成熟的、非传染性的病毒颗粒。与病毒释放伴随而来的是由病毒蛋白酶产生的Gag多聚蛋白连续水解过程，导致一个成熟的、带有独立蛋白结构的圆锥体外壳的传染性病毒的形成。圆锥体外壳的结构含有载体(MA)、外壳(CA)、核外壳(NC)以带有SPl和SP2 二肽蛋白空间的p6蛋白。尤为重要的是，最后关键的CA-SPl蛋白水解裂解步骤生成一个成熟的P24蛋白，它能形成包含成熟病毒核心的高度有序的复合物。在这个成熟的情况下，病毒颗粒保持其非传染性。以病毒的成熟为靶标的若干新机制的抗病毒药物目前已进入临床试验阶段1_6。以HIV-I外壳为靶标的也有报道，包括螺旋肽酶抑制剂(CAI) 7_9，两个小分子抑制剂CAP-I和CAP-210和几个硫脲为基础的抑制剂n。此外，也有关与作用于HIV外壳已公开的化合物专
利的申请12_16。
发明内容
其一，本发明提供的化合物结构如公式I所示，
权利要求
1.通式为I的化合物
2.权利要求中I中的化合物，其W是用(R6)m各自独立取代的5元芳杂环、6元芳杂环或者苯环况和R2可以独立表示氢或(C1-C4)烷基； R3是苯基、杂环； R4是氢、(C1-C4)烷基、或(C3-C7)的环烷基； R5 是(CR8R9) q-环烷基、(CR8R9)芳环、((CR8R9) q-杂环； R6可以独立表示氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基或取代的烷基、烯基或取代的稀基、块基或取代的块基、环烧基或取代的环烧基、环稀基或取代的环稀基、环块基或环取代的炔基、杂环或取代的杂环、芳环或取代的芳环、ORa、SRa、S( = 0)Ra、S( = 0)2Ra、S( = 0)20Ra,NRbRc,C( = 0) ORaX ( = 0) RaX ( = 0) NRbRc、0C ( = 0) Ra、0C( = 0) NRbRc、NRbC (=0)0Ra、NRaC( = 0) NRbRc、NRbC ( = 0) Ra, (CR8R9) q-0H、(CR8R9)q-O-(CrC4)烷基、(CR8R9) q-NRbRc、(CR8R9) q-环烷基、(CR8R9) q-取代的环烷基、(CR8R9) q-苯基或(CR8R9) q-取代的苯基、(CR8R9)q-杂芳环或(CR8R9)q-取代的杂芳环； R8和R9可以独立表不氣或(C1-C4)烧基； 在此出现的Ra、Rb和R。可以独立表不氧、烧基或取代的烧基、稀基或取代的稀基、块基或取代的炔基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、环炔基或环取代的炔基、杂环或取代的杂环、芳环或取代的芳环，或者说Rb和R。与N原子一起可以形成杂环或取代的杂环； m和q可以独立表示0、1、2、3或4 ；η是I或2。
3.权利要求为I或2的化合物具有通式(II)的结构
4.权利要求3中的化合物，其中的W可以是(R丄取代的5元芳杂环。
5.权利要求3中的化合物，其中的W可以是(R丄取代的6元芳杂环。
6.权利要求3中的化合物，其中的W可以是(R6)ni取代的苯环。
7.权利要求3中的化合物具有通式(III)的结构
8.权利要求3中的化合物具有通式(IV)的结构
9.权利要求3中的化合物具有通式(IVa)的结构
10.权利要求3中的化合物具有通式(IVb)的结构
11.权利要求3中的化合物具有通式(IVc)的结构
12.权利要求3中的化合物具有通式(IVd)的结构
13.权利要求7中的化合物具有通式(V)的结构
14.权利要求7中的化合物具有通式(Va)的结构
15.权利要求7中的化合物具有通式(VI)的结构
16.权利要求3中的化合物具有通式(VII)的结构
17.权利要求16中的化合物中\、\、X3> X4、X5和X6至少有一个是N，其余是C。
18.权利要求3中的化合物具有通式(Vila)的结构
19.权利要求3中的化合物具有通式(VIII)的结构
20.权利要求1-19中任何一个化合物，其中的R1和R2可以独立的代表氢。
21.权利要求1-20中任何一个化合物，其中的R3代表苯基。
22.权利要求1-20中任何一个化合物，其中的R3代表被1-3个取代基取代的苯基，取代基包括H、(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、卤素、硝基、CN、CF3jP 0CF3。
23.权利要求1-20中任何一个化合物，其中的R3代表没有取代的苯基。
24.权利要求1-23中任何一个化合物，其中的R3代表被1-3个取代基取代的芳杂环，取代基包括H、(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、卤素、硝基、CN、CF3jP 0CF3。
25.权利要求1-24中任何一个化合物，其中的R3代表没有取代的芳杂环。
26.权利要求1-25中任何一个化合物，其中的R4代表氢。
27.权利要求1-25中任何一个化合物，其中的R4代表(C1-C4)烷基。
28.权利要求1-25中任何一个化合物，其中的R4代表甲基。
29.权利要求1-28中任何一个化合物，其中的R5代表(CH2)q-环烷基、(CH2)q-取代的环烷基、(CH2) q-芳基、(CH2) q-取代的芳基、(CH2) q-杂芳环、(CH2) q-取代的杂芳环，其中q是O或I。
30.权利要求1-29中任何一个化合物，其中的R5代表芳基、或杂芳环。
31.权利要求1-29中任何一个化合物，其中的R5代表苯基。
32.权利要求1-29中任何一个化合物，其中的R5代表吡啶基。
33.权利要求1-29中任何一个化合物，其中 R5是1-4个取代基取代的芳基(如苯基)或芳杂环基(如吡啶基、
34.权利要求1-33中任何一个化合物，其中 R5代表苯基或吡啶基，其中带有I到4相取代基，这些取代基包括氢、卤素、腈基、硝基、二氟甲基、二氟甲氧基、(C1-C4)烧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)块基、(C3-C7)环烧基、(C3-C7)环烯基、3-10元的单环或双环的杂环，其中至少含有氮、硫或氧之中的一个杂原子，苯基、萘基、(CH2)q-OH, (CH2)q-O-(CrC4)烷基、(CH2)q-NRbRc, (CH2)q-(C3-C7)环烷基、(CH丄-取代的(C3-C7)环烷基、(CH上-苯基或(CH上-取代的苯基、(CH上-杂芳环或(CH上-取代的杂芳环；在此出现的Rb和R。可以独立表示氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、3-10元的单环或双环的杂环，其中至少含有氮、硫或氧之中的一个杂原子，或芳环，或者说Rb和R。与N原子一起可以形成杂环或取代的杂环；q可以独立表示0、1、2、3或4。
35.权利要求2-34中任何一个化合物，其中 R6可以独立的代表氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C「C4)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烯基、3-10元的单环或双环的杂环，其中至少含有氮、硫或氧之中的一个杂原子，苯基、萘基、0Ra、SRa、S( = 0)Ra、S( = 0)2Ra、S( = 0)20Ra、NRbRc、C( = 0)ORa, C( = 0)Ra、C( = 0)NRbRc、OC( = 0)Ra, OC( = 0)NRbRc、NRbC( = 0)ORa,NRaC ( = 0) NRbRc、NRbC ( = 0)Ra、(CR8R9)q-OH, (CR8R9)q-O-(CrC4)烷基、(CR8R9)q-NRbRc^ (CR8R9)q-环烷基、(CR8R9) q-取代的环烷基、(CR8R9) q-苯基或(CR8R9) q-取代的苯基、(CR8R9) q-杂芳环或(CR8R9)q-取代的杂芳环成和R9可以独立表示氢或(C1-C4)烷基；在此出现的Ra、Rb和Rc可以独立表不氢！、烧基或取代的烧基、稀基或取代的稀基、块基或取代的块基、环烧基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、环炔基或环取代的炔基、杂环或取代的杂环、芳环或取代的芳环，或者说Rb和R。与N原子一起可以形成杂环或取代的杂环；q可以独立表示0、1、2、3 或 4。
36.权利要求2-35中任何一个化合物，其中 R6可以独立的代表氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C「C4)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、3-10元的单环或双环的杂环，其中至少含有氮、硫或氧之中的一个杂原子，苯基、萘基、(CH2)qH (CH2)q-O-(CrC4)烷基、(CH2)q-NRbRc^ (CH2),-(C3-C7)环烷基、(CH2)r取代的(C3-C7)环烷基、(CH上-苯基或(CH2)r取代的苯基、(CH2),-杂芳环或(CH2)q-取代的杂芳环；在此出现的Rb和R。可以独立表示氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、3-10元的单环或双环的杂环，其中至少含有氮、硫或氧之中的一个杂原子、或芳环，或者说Rb和R。与N原子一起可以形成杂环或取代的杂环；q可以独立表示0、1、2、3或4。
37.权利要求2-36中任何一个化合物，其中Rb和R。可以独立表示氢、(C1-C4)烷基，或者说Rb和R。与N原子一起可以形成3-8元杂环。
38.所有的化合物都选自于实例1-52。
39.药学组分中包含权利要求1-38中的至少一个化合物或在药学上可接受的载体或稀释剂。
40.一种治疗或预防哺乳动物病毒感染的方法，该方法包括以权利要求1-38中的至少一个化合物在医学上有效剂量来治疗哺乳动物的病毒感染。
41.一种治疗或预防的HIV病毒在哺乳动物中的感染方法，该方法包括以权利要求1-38中的至少一个化合物在医学上有效剂量来治疗哺乳动物的HIV病毒感染 。
全文摘要
本发明涉及如通式I所示结构的化合物，或其对映体、非对映体、共振体，或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中的符号在本说明书中都有定义；用其药学组份类似的化合物来治疗或预防病毒感染例如治疗类似HIV的病毒。
文档编号A61K31/4155GK102863512SQ201110190069
公开日2013年1月9日 申请日期2011年7月7日 优先权日2011年7月7日
发明者陈平, 周鼎, 彭少平, 蔡振伟 申请人:上海泓博智源医药技术有限公司