专利名称：(6R,7R)-3-羟甲基-7-[α-(N,N’-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双 ...的制作方法
技术领域：
本发明属于化学制药领域，更具体而言，涉及一种头孢类化合物及其制备方法和用途，特别是涉及(6R, 7R) -3-轻甲基-7_[ α - (N, N’ - 二异丙基脉硫基)-乙酸氨基]-8-氧代_5_硫杂-I-氮杂双环[4, 2,0] -辛-2-烯-2-甲酸内铵盐及其制备方法和用途。
背景技术：
胡敏和胡昌勤应用LC-MS法分析了头孢硫脒的降解产物(胡敏、胡昌勤，“LC-MS法分析头抱硫脉降解产物”,药学学报Acta Pharmaceutica Sinica2006,41 (10)
1015-1019)，推断2个主要降解产物为头孢硫脒的水解产物，分别为去乙酰基头孢硫脒(下文简称为化合物I)和头孢硫脒内酯，其结构式如下
权利要求
1.(61 ，710-3-羟甲基-7-
_8_氧代-5-硫杂-I-氮杂双环[4，2，O]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐，其结构式如下
2.—种(61 ，71 )-3-羟甲基-7-
_8_氧代_5_硫杂-I-氮杂双环[4，2，O] -辛-2-烯-2-甲酸内铵盐的制备方法，该方法包括
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是，在所述步骤I中，D-7-ACA在碱性条件下溶解于水中后，在转速120 300转/分钟搅拌下，加入与水不相溶的溶剂以形成两相，以滴加的方式加入溴乙酰溴，在O 40°C下，反应I 3小时；反应结束后，分出水相，用酸调节水相的pH为I. O 4. O,使产物中间体A析出；其中所述D-7-ACA与溴乙酰溴的摩尔比为I : I 3。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征是，在所述步骤I中，所述碱性条件为在三乙胺、碳酸氢钠和/或碳酸钠存在下；所述与水不相溶的溶剂为苯、甲苯、乙醚、二氯甲烷或氯仿；所述D-7-ACA与溴乙酰溴的摩尔比为I : I I. 5;所述酸为硫酸、盐酸、磷酸或醋酸。
5.根据权利要求2、3或4所述的制备方法，其特征是，在所述步骤2中，中间体A在有机碱三乙胺作用下溶解，所述中间体A与N’N-二异丙基硫脲摩尔比为I : I 3;反应所用溶剂为氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮或其混合物；反应温度为10 50°C，反应时间I 4小时。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征是，在所述步骤2中，所述中间体A与N’ N- 二异丙基硫脲摩尔比为I : I I. 5。
7.(61 ，710-3-羟甲基-7-
_8_氧代-5-硫杂-I-氮杂双环[4，2，O]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐在制备人用或兽用抗菌药物中的用途。
8.(6R, 7R) -3-轻甲基-rJ- [ α - (N, N’ - _■异丙基脉硫基)_乙酸氣基]_8_氧代_5-硫杂-I-氮杂双环[4，2，O]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐在制备抗金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌或粪肠球菌的抗菌药物中的用途。
全文摘要
本发明属于化学制药领域，涉及(6R，7R)-3-羟甲基-7-[α-(N，N’-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐及其制备方法和用途。利用两相法，7-氨基-3-羟甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸与溴乙酰溴反应，得到中间体A；该中间体A与N’N-二异丙基硫脲反应，得到本发明的化合物。本发明的化合物对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、海氏肠球菌、粪肠球菌菌等具有抗菌效果，尤其是对金黄色葡萄球菌抗菌活性很强，是头孢硫脒的10倍，对粪肠球菌的活性是头孢硫脒的15倍，对肺炎链球菌的活性也较强，是潜在的抗菌药物。
文档编号A61K31/545GK102863461SQ20111019044
公开日2013年1月9日 申请日期2011年7月8日 优先权日2011年7月8日
发明者冯胜昔, 姚柳端, 陈矛, 朱少璇, 刘丹青, 郑丽珍, 王锋波, 卢茂君, 刘晓红 申请人:广州白云山制药股份有限公司广州白云山化学制药厂, 广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂