专利名称：联合治疗癌症的方法
技术领域：
本发明涉及联合给予组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂和抗癌药物的治疗癌症的方法。第一个和第二个量一起构成治疗有效量。
背景技术：
癌症是其中细胞群体在不同程度上对正常决定增殖和分化的控制机制不产生应答的病症。用于临床癌症治疗的治疗药物可分为6类烷化剂、抗生素药、抗代谢药、生物制剂、激素药物和植物来源药物。还尝试通过诱导肿瘤细胞的终末分化治疗癌症(M. B.，Roberts, Α. B.和 Driscoll, J. S. (1985), Cancer Principles and Practice of Oncology, HelIman, S.， Rosenberg, S. A.禾口 DeVita, V. Τ. , Jr.编辑，第 2 版，(J. B. Lippincott, Philadelphia)； 第49页)。据报道，在细胞培养模型中，通过使细胞暴露于各种刺激包括环AMP和维甲酸(Breitman，Τ. R.，Selonick, S. Ε.和 Collins，S.J. (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77 2936-2940 ；Olsson, I. L.和 Breitman，T. R. (1982)Cancer Res. 42 :3924_3927)、 阿柔比星和其它蒽环霉素(Schwartz, Ε. L.和 Sartorelli，Α. C. (1982) CancerRes. 42 2651-2655)进行分化。有大量证据表明瘤转化不需要破坏癌细胞分化的潜力(Sporn等； Marks, P. Α.，Sheffery，Μ.和 Rifkind, R. Α. (1987) Cancer Res. 47 659 ；Sachs, L. (1978) Nature(Lond.)274 535)。有很多肿瘤细胞对正常增殖调节剂不产生反应的实例，显然是其分化程序的表达被阻断，因而可诱导分化和终止复制。多种药物可诱导各种转化细胞系和初级人肿瘤移植物以表达更多的分化特征。这些药物包括a)极性化合物(Marks 等(1987) ；Friend, C.，Scher, W.，Holland, J. W.和 Sato, Τ. (1971)Proc. Narl. Acad. Sci. (USA)68 :378_382 ；Tanaka, Μ.，Levy, J.，Terada, Μ.，Breslow, R.，Rifkind, R. Α.禾口 Marks, P. Α. (1975) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 72 1003-1006 ；Reuben, R. C.，Wife, R. L.，Breslow, R.，RifKind, R. Α.和 Marks, P. A. (1976) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 73 :862_866)；b)维生素 D 和维甲酸的衍生物(Abe，Ε.，Miyaura, C.，Sakagami，H.，Takeda, M.， Κοηηο, K. , Yamazaki, T. , Yoshika, S.禾口 Suda, T. (1981)Proc. Natl, Acad, Sci. (USA) 78 4990-4994 ；Schwartz, Ε.L. , Snoddy, J. R. , Kreutter, D. , Rasmussen, H.禾口 Sartorelli, Α. C. (1983) Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 24 18 ；Tanenaga, K. , Hozumi, Μ.禾口 Sakagami, Y. (1980)Cancer Res. 40 :914_919)；C)类固醇激素(Lotem, J.和 Sachs, L. (1975) Int. J. Cancer 15 :731_740)；d)生长因子(Sachs, L. (1978)Nature(Lond. )274 535, Metcalf, D. (1985)Science, 229 16-22)；e)蛋白酶(Scher，W. ,Scher,B. M.和 Waxman，S. (1983)Exp. Hematol. 11 :490_498 ； Scher, W. ,Scher, B. M.禾口 Waxman，S. (1982) Biochem. & Biophys. Res. Comm. 109 :348_354)；f)肿瘤启动子(Huberman, E.和 Callaham, M. F. (1979) Proc. Natl. Acad, Sci. (USA) 76 1293-1297 ；Lottem, J.禾口 Sachs, L. (1979) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 76 5158-5162)；和g)DNA 或 RNA 合成抑制剂(Schwartz, Ε. L.禾Π Sartorelli, Α. C. (1982) Cancer Res. 42 :2651_2655, Terada, Μ. , Epner, Ε. , Nudel, U. , Salmon, J. , Fibach, Ε. , RifKind, R.A.禾口 Marks, P. Α. (1978) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 75 :2795_2799 ；Morin, M.J.和 Sartorelli, Α. C. (1984)Cancer Res. 44:2807_2812 ；Schwartz, E. L.，Brown, B. J.， Nierenberg, Μ. ，Marsh, J. C.禾口 Sartorelli，A. C. (1983)Cancer Res. 43 :2725_2730 ； Sugano, H. , Furusawa, Μ. , Kawaguchi, T.禾口 Ikawa, Y. (1973) Bibl. Hematol. 39 :943_954 ； Ebert,P. S. ,Wars, I.禾口 Buell，D.N. (1976)CancerRes. 36 :1809_1813 ；Hayashi,M.，Okabe， J.和 Hozumi，M. (1979) Gann70 :235_238)。组蛋白脱乙酰酶抑制剂例如辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilide hydroxamide acid) (SAHA)属于该类药物，它们具有诱导肿瘤细胞生长停止、分化和/或调亡能力(Ri chon，V. M.，Webb，Y. ,Merger，R.等(I"6) PNAS 93 5705-8) 这些化合物靴向成为恶性肿瘤细胞能力的内在机制，因为它们在有效抑制动物肿瘤生长的剂量下未出现毒性(Cohen, L. Α. ，Amin, S. ，Marks, P. Α. ，Rifkind, R. Α. ，Desai，D.禾口 Richon，V. Μ. (1999) Anticancer Research 19 :4999_5006)。有多个证据表明组蛋白乙酰化和脱乙酰化是机理， 通过此类机理在细胞中实现转录调节(Grunstein，M. (1997)Nature 389:349-52)。据认为，通过改变组蛋白与核小体中螺旋DNA亲合力；通过染色质结构中的变化发生这些作用。 已鉴定出5种组蛋白(称为HI、H2A、H2B、H3和H4)。在核小体中发现组蛋白H2A、H2B、H3 和H4，且Hl是位于核小体之间的连接体。每个核小体在其核内含有两种组蛋白，单独存在于核小体结构的外层部分的Hl除外。据认为，当组蛋白乙酰化低时，组蛋白与磷酸DNA骨架结合的亲合力更大。该亲合力造成DNA与组蛋白紧密结合，致使DNA难以转录调节元件和机器。通过两个酶复合物组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)之间的活性平衡发生调节乙酰化状态。据认为，低乙酰化状态抑制有关DNA的转录。该低乙酰化状态由包括HDAC酶的大多蛋白复合体催化。HDACs尤其表现出催化除去染色质核组蛋白的乙酰基。据认为，经X-射线晶体分析法研究证实，通过与酶的催化部位直接相互作用发生 SAHA 抑制 HDAC(Finnin，M. S.，Donigian，J. R. ,Cohen,Α.等(1999)Nature 401 188-193)。 据认为，抑制HDAC的结果对基因组无普遍性作用，而是仅影响基因组的小子集(Van Lint, C.，Emiliani, S.，Verdin, E. (1996)Gene Expression 5 :245_53)。用与 HDAC 抑制剂一起培养的恶性肿瘤细胞系的DNA微排序(microarrays)提供的证据表明有其产物改变的有限数量(1-2%)的基因。例如，在培养基中用HDAC抑制剂处理细胞出现连续诱导依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂 p21 (Archer，S. Shufen, Μ. Shei, Α.，Hodin, R. (1998)PNAS95 6791-96)。该蛋白在抑制细胞周期中起重要作用。据认为，HDAC抑制剂通过在p21基因区域中蔓延组蛋白的高乙酰化状态增加P21转录率，因而使基因可以转录机器。其表达不受HDAC抑制剂影响的基因在区域关联组蛋白的乙酰化中没有变化(Dressel，U.，Renkawitz, R. , Baniahmad, A. (2000)Anticancer Research 20 (2A) :1017_22)。在几个实例中表明，破坏HAT或HDAC活性涉及恶性肿瘤表型的发展。例如，在急性早幼粒细胞白血病中，由PML和RARa融合产生的瘤蛋白质似乎通过募集HDACs抑制特异性基因转录(Lin, R. J.，Nagy，L.，Inoue, S.等(1998) Nature 391 :811_14)。按该方式， 肿瘤细胞不能完成分化，导致白血病细胞系过度增殖。授予某些本发明人的美国专利号5，369，108,5, 932, 616,5, 700, 811,6, 087, 367 和6，511，990公开可用于选择性诱导肿瘤细胞终末分化的化合物，这些化合物具有被亚甲基柔性链或被刚性苯基分隔的两个极性端基，其中极性端基的一个或两个是大疏水基团。 在酶测定中，某些化合物在分子的同一末端还有与第一个疏水基团相同的大疏水基团，该基团进一步增加分化活性约100倍，且在细胞分化测定中增加约50倍。用于本发明方法和药用组合物的合成化合物的方法已在前述专利中充分描述，其全部内容通过引用结合到本文中。已知目前的肿瘤治疗由用大于一种的抗肿瘤治疗剂联合治疗患者组成。实例有将放射治疗和化疗和/或细胞毒剂一起联合使用，更新的是将免疫治疗例如使用肿瘤细胞特异性治疗抗体与放射治疗联合。但是，将各治疗相互联合以鉴别此类联合比单独的各方法更有效的可能性需要大量的临床前和临床试验，且没有这种实验就不可能预测何种联合显示加和效应或甚至协同作用。除了增加治疗效能目的外，联合治疗的另一个目的是在得到的组合中可能减少各成分的剂量，以减少由大剂量的各成分引起的不需要或有害的副作用。迫切需要发现治疗癌症的合适方法，包括导致副作用减少和有效治疗和控制恶性肿瘤的联合治疗。发明概述本发明基于组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂例如辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)可用于与一种或多种抗癌药联合使用的发现，提供治疗有效的抗癌作用。意外地发现，包括给予本文所述的HDAC抑制剂的第一治疗方案(procedure)和用本文中所述的一种或多种抗癌药的第二治疗方案的组合可提供治疗有效抗癌作用。每种治疗(给予HDAC抑制剂和给予抗癌药)使用与其它治疗联合提供治疗有效治疗的量或剂量。联合疗法可通过诱导癌细胞分化、细胞生长停止和/或调亡起作用。此外，HDAC抑制剂和抗癌药的作用可以是加和或协同作用。联合疗法尤其有利，因为与单一药物疗法相比，在联合疗法中每个药物的剂量可减少，同时仍然获得整体的抗肿瘤作用。因此，本发明涉及在有需要的患者中治疗癌症的方法，该方法通过在第一治疗方案中给予有需要的患者第一个量的辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)或其药学上可接受的盐或水合物，和在第二治疗方案中给予第二个量的抗癌药物，其中第一个和第二个量一起构成治疗有效量。本文中使用的治疗癌症是指部分或完全抑制、延迟或预防哺乳动物例如人的癌症发展包括癌转移；抑制、延迟或预防癌症复发包括癌转移；或预防癌症发作或发展(化学预防)。本发明方法用于治疗多种癌症，包括但不限于实体瘤(例如肺、乳腺、结肠、前列腺、膀胱、直肠、脑或子宫内膜瘤)、血液恶性肿瘤(例如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤)、癌(例如膀胱癌、肾癌、乳腺癌、结肠直肠癌)、成神经细胞瘤或黑素瘤。这些癌症的非限定性实例包括皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、非皮肤周围T细胞淋巴瘤、与人嗜T淋巴细胞病毒(HTLV) 有关的淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、间皮瘤；儿童实体瘤例如脑成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、维尔姆斯瘤、骨癌和软组织肉瘤；成人普通实体瘤例如头和颈癌(例如口、喉和食管癌)、泌尿生殖癌(例如前列腺、膀胱、肾、子宫、卵巢、睾丸、直肠和结肠癌)、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、黑素瘤和其它皮肤癌；胃癌、脑癌、肝癌、肾上腺癌、肾癌、甲状腺癌、基底细胞癌、溃疡性和乳头状鳞状细胞癌、转移性皮肤癌、髓样癌、骨样肉瘤、尤因氏肉瘤、veticulum细胞肉瘤、卡波西肉瘤、成神经细胞瘤和成视网膜细胞瘤。该方法包括用第一治疗方案给予有需要的患者第一个量的HDAC抑制剂例如 SAHA，和用第二治疗方案给予第二个量的抗癌药。第一和第二治疗一起构成治疗有效量。本发明还涉及用于治疗癌症的药物组合。该药物组合包括第一个量的HDAC抑制剂例如SAHA和第二个量的抗癌药。第一个和第二个量一起构成治疗有效量。本发明还涉及第一个量的HDAC抑制剂和第二个量的抗癌药在制备用于治疗癌症的药物中的用途。在本发明的具体实施方案中，HDAC抑制剂和抗癌药的组合是加和性的，即联合治疗方案产生各个成分单独给药时的加和效应结果。根据该实施方案，HDAC抑制剂的量和抗癌药的量一起构成治疗癌症的有效量。在本发明的另一个具体实施方案中，据认为，当联合治疗方案产生的抗癌结果 (例如细胞生长停止、调亡、诱导分化、细胞死亡)比各个成分单独以治疗剂量给药时的加和效应明显更好时，HDAC抑制剂和抗癌药的组合是治疗协同性的。当结果明显更好时，可用标准统计分析测定。例如，可采用Marm-Whitney检验或某些其它一般公认的统计分析。治疗方案可按任何顺序序贯、同时或其组合进行。例如，给予HDAC抑制剂的第一治疗方案可在第二治疗方案即抗癌药之前、抗癌药的第二治疗方案之后、与抗癌药的第二治疗方案同时或其组合进行。例如，可决定HDAC抑制剂的总疗程。可在开始用HDAC抑制剂治疗前或用HDAC抑制剂治疗之后给予抗癌药。另外，在给予HDAC抑制剂期间，可给予抗癌药治疗，但不需要在整个HDAC抑制剂治疗期间发生。同样，在给予抗癌药期间，可给予HDAC 抑制剂治疗，但不需要在整个抗癌药治疗期间发生。在另一个实施方案中，治疗方案包括用 HDAC抑制剂或抗癌药的一种药物预治疗，随后在治疗期间加入第二种药物。在本发明的一个具体实施方案中，可将HDAC抑制剂与任何一种或多种其它HDAC 抑制剂、烷化剂、抗生素、抗代谢药、激素药、植物来源药、抗血管形成药、分化诱导剂、细胞生长停止诱导剂、细胞调亡诱导剂、细胞毒药物、生物药、基因治疗药或其任何组合联合给药。在本发明的一个具体实施方案中，HDAC抑制剂是辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)，它可与任何一种或多种另外的HDAC抑制剂、烷化剂、抗生素、抗代谢药、激素药、植物来源药、 抗血管形成药、分化诱导剂、细胞生长停止诱导剂、细胞调亡诱导剂、细胞毒药物、生物药、 基因治疗药或其任何组合联合给药。
适用于本发明的HDAC抑制剂包括但不限于本文中定义的异羟肟酸衍生物、短链脂肪酸(SCFAs)、环四肽、苯甲酰胺衍生物或亲电性酮衍生物。适用于本发明方法的HDAC抑制剂的具体非限定性实例有A)选自以下的异羟肟酸衍生物SAHA、Pyroxamide、CBHA,曲古抑菌素A(TSA)、曲古抑菌素C、水杨酰基二异羟肟酸、壬二异羟肟酸(Azelaic Bishydroxamic Acid) (ABHA)、 壬二酸-1-异羟肟酸酯-9-酰苯胺(Azelaic-l-Hydroxamate-9-Anilide) (AAHA)、6-(3_ 氯苯基脲基)己异羟肟酸(carpoic Hydroxamic Acid) (3C1-UCHA)、Oxamflatin、A-161906、 Scriptaid、PXD-101、LAQ-824、CHAP、MW2796 和 MW2996 ；B)选自以下的环四肽=Trapoxin A、FR901228 (FK 228 或酯肽)、FR225497、 Apicidin, CHAP、HC-毒素、WF27082 和 Chlamydocin ；C)选自以下的短链脂肪酸(SCFAs) : 丁酸钠、异戊酸盐(酯)、戊酸盐(酯)、4_苯基丁酸盐(酯)(4-PBA)、苯基丁酸盐(酯)(PB)、丙酸盐(酯)、丁酰胺、异丁酰胺、苯基乙酸盐(酯)、3_溴丙酸盐(酯)、三丁精、丙戊酸和丙戊酸盐(酯)；D)选自以下的苯甲酰胺衍生物CI-994、MS-27-275 (MS-275)和MS-27-275的 3' _氨基衍生物；E)选自以下的亲电性酮衍生物三氟甲基酮和α -酮酰胺例如N-甲基-α -酮酰胺；和F)包括天然产物、psammaplins和D^udecin的各种HDAC抑制剂。具体的HDAC抑制剂包括由以下结构式代表的辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)
权利要求
1.第一个量的由以下结构代表的辛二酰苯胺异羟肟酸或其药学上可接受的盐
2.两种药物的组合在制备治疗癌症的组合中的用途，其中1)第一种药物是由以下结构代表的辛二酰苯胺异羟肟酸或其药学上可接受的盐
3.第一个量的由以下结构代表的辛二酰苯胺异羟肟酸或其药学上可接受的盐
4.权利要求1至3中任一项的用途，其中所述癌症为肺癌。
5.权利要求1至3中任一项的用途，其中所述癌症为膀胱癌。
6.权利要求1至3中任一项的用途，其中所述癌症为卵巢癌。
全文摘要
联合治疗癌症的方法。本发明涉及通过在第一治疗方案中给予有需要的患者第一个量的组蛋白脱乙酰酶(用DAC)抑制剂或其药学上可接受的盐或水合物，和在第二治疗方案中给予第二个量的抗癌药，在有需要的患者中治疗癌症的方法。第一个和第二个量一起构成治疗有效量。HDAC抑制剂和抗癌药的作用可能是加和性或协同的。
文档编号A61K31/44GK102349927SQ20111023068
公开日2012年2月15日 申请日期2004年8月12日 优先权日2003年8月29日
发明者C·M·帕拉迪塞, J·H·奇奥, N·G·巴科波洛斯, P·A·马克斯, R·A·里夫金德, T·A·米勒, V·M·里奇翁 申请人:Hdac默克研究有限责任公司, 斯隆-凯特林癌症研究所