专利名称：一种胶体果胶铋化合物和其药物组合物及制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种胶体果胶铋化合物和其药物组合物及制备方法和应用。属于医药领域。
背景技术：
自1983年澳大利亚科学家巴里·马歇尔、罗宾·沃伦发现幽门螺旋杆菌(Hp)是胃肠疾病的致病菌后，在体内杀灭Hp的药物研究有了新的突破。开始试用于临床的药物主要有吡唑酮、甲硝唑、阿莫西林、克拉霉素等抗生素，但流行病学的研究不支持抗生素能在体内根除Hp，理由是人类使用抗生素已有70多年历史，但胃肠疾病的发病率并没有下降，反而有逐年上升的趋势，且Hp对抗生素易产生耐药性。H2受体拮抗剂及质子泵抑制剂抑制胃酸分泌，不利于慢性萎缩性胃炎的治疗。此后，铋盐类药物应运而生，主要有荷兰乐得公司研发的次硝酸铋及其复方制剂乐得胃(Doten)，德国中央大药厂的偏铝酸铋及其复方制剂胃必治(Bisnc)，荷兰Gist-Brocades公司研发的胶态次枸橼酸铋钾，简称CBS，商品名为De-Nol，国内珠海丽珠制药公司仿制荷兰专利产品商品名为得乐冲剂。NethAppl660915702, Inorg Chim Acta，1983，80 (67273-8)公开了一种果胶酸铋铝复盐的制备方法，该化合物铋含量23-25%、铝含量0. 5-1. 5%。胶体果胶铋是我国研发的一个新的铋盐类化合物，是使用大分子有机酸根取代上述无机酸根或小分子有机酸根形成的铋盐。1998年5月6日，由国家专利局授予大同药物研究所于学敏等人发明专利权，专利号ZL92114663.9，授权公告号CN1038226C。该项专
利公开的是化学结构式为
COOBi(OH)2COOK
/-Oj-O
\ ο-
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η2005年7月6日，国家知识产权局公开了 “胶体果胶铋分散片”专利(申请号200310120821. 0，公开号CN1634132A)，内容涉及上述于学敏等人专利的胶体果胶铋原料与辅料形成的分散片剂及制备方法。2007年2月观日，国家知识产权局公开了 “胶体果胶铋干混悬剂及其制造方法”(申请号=200610126993. 2，公开号:CN1919170A)，内容涉及上述于学敏等人专利的胶体果胶铋原料与辅料形成的干混悬剂及制备方法。2007年10月3日，国家知识产权局公开了“一种口服复方胶体果胶铋制剂及制造方法”(专利号ZL200510080105. 3，授权公告号10034(^95C)，该专利使用上述于学敏等人专利的原料药胶体果胶铋与抗生素和抗菌剂形成的药物组合物及制备方法。2009年12月四日，国家知识产权局受理了“一种胶体果胶铋微囊的制备方法”的
3专利申请(申请号200910157021. 3)，该项专利申请涉及上述于学敏等人专利的胶体果胶铋原料与辅料形成的微型胶囊的制备方法。
发明内容
本发明目的之一在于提供一种新的胶体果胶铋化合物。本发明技术方案如下一种胶体果胶铋化合物，其特征在于其化学名为低甲氧基多聚D-半乳糖醛酸铋钾复盐，按照日内瓦国际命名原则，英文名为low methoxylpoly-D-galacturonic acidbismuth potassium double salt。其分子是由D-半乳糖醛酸甲酯、D-半乳糖醛酸铋和D-半乳糖醛酸钾的结构片段形成的高分子化合物，且其结构中所含的D-半乳糖醛酸铋结构片段为三价金属铋离子与D-半乳糖醛酸中的羧基形成(C00) Bi (OH) 2、(OH) Bi (C00) 2和Bi (COO)3的结构片段。并且该化合物是通过包括如下步骤的方法制成(1)将偏铋酸钾悬浮在水中，加氢氧化钾使溶解形成偏铋酸钾溶液；( 将果胶加入水中形成果胶胶浆，搅拌下加入步骤(1)所制得的偏铋酸钾溶液，充分搅拌，经精制得到所述的胶体果胶铋化合物。或将柑橘皮、橙皮或柚皮等富含果胶的果皮粉碎，水洗(优选水温20-80°C )至水溶液几乎无色，用酸溶液加热提取，搅拌下加入步骤(1)所制得的偏铋酸钾溶液，充分搅拌，经精制得到胶体果胶铋化合物。本发明所述的胶体果胶铋化合物，其波谱特征如下质谱图谱的高质量区有意义的高质量数峰为688和653，分别对应于[M+3H] +和[M+K]+ ；在中等质量数区，质量数为315和353分别对应于[M-CO2Bi_C02K+H]+和[M-C02Bi-C02K+K]+，表示裂解后的碎片中含有羧酸酯的结构。在低质量数区，质量数为207和245分别对应于[315-6H20] +和[353_6H20] +。羟基化合物在质谱图中裂解失水数与羟基数一致，图谱显示碎片315和353中含有6个羟基，均提示与半乳糖醛酸分子中的的羟基数
(含羧基上的羟基)一致，分子结构中存在半乳糖醛酸酯
权利要求
1.一种胶体果胶铋化合物，其特征在于其分子是由D-半乳糖醛酸甲酯、D-半乳糖醛酸铋和D-半乳糖醛酸钾的结构片段形成的高分子化合物，并且该化合物是通过包括如下步骤的方法制成(1)将偏铋酸钾悬浮在水中，加氢氧化钾使溶解形成偏铋酸钾溶液；(2)将果胶加入水中形成果胶胶浆，搅拌下加入步骤(1)所制得的偏铋酸钾溶液，充分搅拌，经精制得到所述的胶体果胶铋化合物。
2.根据权利要求1所述的胶体果胶铋化合物，其中化合物结构中所含的D-半乳糖醛酸铋结构片段为三价金属铋离子与D-半乳糖醛酸中的羧基形成(COO)Bi (OH)2, (OH)Bi (COO)2和Bi (COO)3的结构片段。
3.一种胶体果胶铋药物组合物。其特征在于由权利要求1-2所述的胶体果胶铋化合物和药学上可接受的辅料组成，优选其中所述的辅料为淀粉、糊精、糖粉、微晶纤维素、海藻酸钠、白陶土等。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其为胶囊剂、片剂、颗粒剂、混悬剂(包括干混悬剂)、口服液、丸剂、散剂等药物制剂。
5.一种制备权利要求1-2所述胶体果胶铋化合物的方法，其特征在于包括如下步骤(1)将偏铋酸钾悬浮在水中，加氢氧化钾使溶解形成偏铋酸钾溶液；( 将果胶加入水中形成果胶浆浆，搅拌下加入步骤(1)所制得的偏铋酸钾溶液，充分搅拌，经精制得到胶体果胶铋化合物胶浆，或经干燥制得胶体果胶铋化合物干粉。
6.根据权利要求5所述的方法，其中步骤O)中所述的果胶替换为由果皮经提取得到的果胶胶浆，提取过程为将柑橘皮、橙皮或柚皮等富含果胶的果皮粉碎，水洗(优选水温20-80°C)至水溶液几乎无色，用酸溶液加热提取，制得果胶胶浆，搅拌下加入步骤(1)所制得的偏铋酸钾溶液，充分搅拌，经精制得到胶体果胶铋化合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其中还包括如下分离和提纯所制得的胶体果胶铋化合物的步骤将所制成的胶体果胶铋稀溶液经喷雾干燥制得胶体果胶铋干粉粗品，再加水溶解，加入与水互溶的有机溶剂进行沉淀，收集沉淀物后除去有机溶剂，加水搅拌，经精制得到胶体果胶铋化合物胶浆，或经干燥制得胶体果胶铋化合物干粉。
8.一种制备权利要求3-4所述药物组合物的方法，其特征在于在所述胶体果胶铋化合物胶浆中，按含量或重量加入计算量的药用辅料混合均勻，加入与水互溶的有机溶剂，过滤，制粒，烘干，压片、装囊或装袋制成各种药物制剂，或在胶体果胶铋干粉中加入药用辅料，制成片剂、胶囊剂、颗粒剂等药物制剂。
9.权利要求1-4所述的胶体果胶铋化合物及其药物组合物作为胃肠粘膜保护剂和杀灭幽门螺旋杆菌的用途，优选用于治疗胃及十二指肠溃疡，慢性萎缩性胃炎、慢性糜烂性胃炎，腹痛、腹胀、腹泻，消化道粘膜出血，特别是幽门螺旋杆菌相关性胃肠溃疡或炎症，阻止萎缩性胃炎的癌变；与抗生素、质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂联用，或者与其他铋盐类化合物联用，或者在铋剂三联疗法后继续单独服用，或者按常规剂量的1-2倍加大剂量，用于幽门螺旋杆菌的根除治疗。
全文摘要
本发明公开一种胶体果胶铋化合物及其药物组合物，包括化合物及其组合物的制备方法和应用。该化合物的化学名为低甲氧基多聚D-半乳糖醛酸铋钾复盐，其结构中含有D-半乳糖醛酸甲酯、D-半乳糖醛酸铋和D-半乳糖醛酸钾的结构片段。本发明化合物及其药物组合物可用于治疗胃及十二指肠溃疡，慢性萎缩性胃炎、慢性糜烂性胃炎，腹痛、腹胀、腹泻，消化道粘膜出血，特别是幽门螺旋杆菌相关性胃肠溃疡或炎症，阻止萎缩性胃炎的癌变；与抗生素、质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂联用，或者与其他铋盐类化合物联用，或者在铋剂三联疗法后继续单独服用，或按常规剂量的1-2倍加大剂量，用于幽门螺旋杆菌的根除治疗。
文档编号A61P1/12GK102391389SQ201110230600
公开日2012年3月28日 申请日期2011年8月12日 优先权日2011年8月12日
发明者于学敏, 于洋, 王振南, 韩琴 申请人:于学敏