专利名称：一种更为稳定的托烷司琼化合物及其药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物化合物的制备，特别是抗肿瘤药物托烷司琼化合物的制备。
背景技术：
托烷司琼，英文名Jropisetron，化学名称为内_1Η_吲哚_3_羧酸_8_甲基-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基酯。结构式为托烷司琼是为外周神经元和中枢神经系统内5-ΗΤ3受体的高选择性抑制剂。抗癌药物或放疗可激发小肠粘膜的嗜铬细胞释放5-ΗΤ3，诱导呕吐反射，造成恶心和呕吐。本品选择性抑制这一反射中外周神经系统的突触前5-ΗΤ3受体的兴奋，并可能对中枢神经系统 5-ΗΤ。受体传递的迷走神经传入后区有直接影响，这种双重作用阻断了呕吐反射过程中神经介质的化学传递，从而对化疗及放疗引起的呕吐有治疗作用。托烷司琼的制备，一般采用吲哚-3-甲酰氯和托品醇锂反应得到，其重结晶方法主要采用95%的乙醇重结晶。该产品有注射剂和口服制剂，起药代动力学参数为慢性支气管炎患者静脉注射托烷司琼100mg(注射时间超过10分钟)，给药后血浆药物达峰时间(tmax)约为0. 10小时，血药浓度峰值(Cmax)约为2. 50 μ g/ml，消除半衰期(tl/2)约为1. 83小时，能迅速分布到各种体液和脏器，总清除率为(683.6士197.8)!111/分。进食可使峰浓度(Cmax)降低，达峰时间(tmax)延迟，宜增加本剂量。托烷司琼适应症支气管哮喘、喘息性慢性支气管炎及其他支气管痉挛引起的呼吸困难。目前，现有托烷司琼制剂中含有β 2异构体杂质，由于该产物难以除去，并且容易降解，造成产品质量下降。由于托烷司琼注射剂为静脉用药，所以对其原料药托烷司琼的纯度要求较高，总杂质含量根据药典应小于1 %，而且其中每个相关杂质的含量均应小于 0. 1%。但现有技术采用95%乙醇为重结晶溶剂，重结晶后托烷司琼的含量虽大于99%，但其中1个未知结构的相关杂质的含量大于0.2%。为改进产品质量，克服主料降解和杂质含量的问题，我们进行了大量的技术方案的设计和研究，最终成功优化出一套新的技术方案，解决了上述技术缺陷。
发明内容
本发明提供一种托烷司琼制备方法，该方法通过精制得到的托烷司琼在加工成托烷司琼制剂后较现有技术杂质含量降低，并且副作用减少。得到的托烷司琼的含量在 99. 0%以上，其中每个相关杂质的含量小于0. 1 %。本发明的托烷司琼制备方法，其特征在于，步骤如下托烷司琼粗品用乙酸乙酯丙酮=1 1为溶剂重结晶1-3次，同时用活性炭脱色得类白色结晶；其中原料配比托烷司琼粗品活性炭乙酸乙酯和甲醇混合溶剂= 1 0.05 8。优选的成品精制为重结晶2次。其中所述托烷司琼粗品可以用现有技术制备得到，也可以从市场上购买得到，经过检测，不符合托烷司琼的含量在99.0%以上，其中每个相关杂质的含量小于0. 的标准的任何一种托烷司琼原料药。本发明的重点在于托烷司琼化合物的精制步骤，得到的纯化的托烷司琼原料，杂质含量少，制成的注射剂稳定性好，这主要取决于精制过程中溶剂的使用，本发明采用乙酸乙酯丙酮=1 l(v/v)作为重结晶溶剂是经过筛选获得的，筛选过程如下合成的托烷司琼粗产品分别采用下列不同的溶剂处理后，各样品中杂质的含量见表1。表1托烷司琼粗产品用不同溶剂处理后各样品中杂质的含量
权利要求
1.-种结构如下的托烷司琼化合物的制备方法，其特征在于，步骤如下将托烷司琼粗品用其重量8倍量的乙酸乙酯和丙酮=1 1 (ν/ν)混合溶剂溶解，加入溶液体积量5% (w/v)重量的活性炭，加热到回流温度，持续1小时，室温放置对小时，析出结晶，抽滤后得到结晶，重复以上步骤，得到第二次重结晶产物，用乙醇洗涤，干燥后即得托烷司琼纯品。
全文摘要
本发明涉及一种更为稳定的托烷司琼化合物及其药物组合物，所述包括将粗品托烷司琼用乙酸乙酯∶丙酮＝1∶1为溶剂重结晶1-3次，同时用活性炭脱色得类白色结晶。
文档编号A61P11/00GK102367251SQ201110247959
公开日2012年3月7日 申请日期2011年8月26日 优先权日2011年8月26日
发明者贺金凤 申请人:贺金凤