专利名称：治疗肿瘤的注射用双硫仑脂质微球制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗肿瘤的注射用双硫仑脂质微球制剂及其制备方法，它属于药物制剂领域。 双硫仑(disulfiram，DS)，又名二硫化四乙基秋兰姆、戒酒硫，1881年首次被合成出来，最初用作橡胶工业中橡胶硫化的催化剂；19世纪30年代DS第一次作为药物，用作疥疮的治疗；随后，人们发现双硫仑与铜离子具有很强的螯合作用，能够降低含铜呼吸酶的活性，而肠内蠕虫对双硫仑极为敏感，因此双硫仑又被作为驱虫剂使用；1948年哥本哈根的两名医生Hald和Jacobsen偶然发现，服用驱虫剂双硫仑后饮用少量酒，立即能引起面部潮红、头痛、腹痛、出汗、心悸、呼吸困难等症状。人们把这种在接触双硫仑后饮酒出现的症状称为双硫仑样反应。正是基于双硫仑样反应，半个多世纪以来双硫仑一直作为戒酒药在使用。双硫仑的化学结构如下
权利要求
1.治疗肿瘤的注射用双硫仑脂质微球制剂，其特征在于它是由下述组分按所述质量百分比制备而成，双硫仑或者其衍生物0. 1%-4%、植物油5%-30%、卵磷脂0. 6%-3%、聚乙二醇磷脂或其衍生物0. 01-4%、氨基酸嵌段共聚物0. 01-4%、油酸或油酸盐0-0. 6%、抗氧剂0-1%、络合剂0-0. 4%、甘油1%_3%，余量为注射用水。
2.根据权利要求1所述的治疗肿瘤的注射用双硫仑脂质微球制剂，其特征在于它是由下述组分按所述质量百分比制备而成，双硫仑1_3%、中碳链甘油三酯8-15%、卵磷脂 1. 5-2. 5%、聚乙二醇磷脂0. 2-1%、氨基酸嵌段共聚物0. 2-1%、油酸钠0. 05-0. 2%、维生素E0.2-0. 8%、甘油2-3%，余量为注射用水。
3.根据权利要求2所述的治疗肿瘤的注射用双硫仑脂质微球制剂，其特征在于它是由下述组分按所述质量百分比制备而成，双硫仑2%、中碳链甘油三酯10%、卵磷脂1. 8%、聚乙二醇磷脂0. 5%、氨基酸嵌段共聚物0. 5%、油酸钠0. 05-0. 21%、维生素E 0. 5%、甘油2. 25%， 余量为注射用水。
4.根据权利要求1所述的治疗肿瘤的注射用双硫仑脂质微球制剂，其特征在于所述的植物油为注射用长碳链甘油三酯、中碳链甘油三酯、棕榈油、葵花籽油、薏米仁油、玉米油、 沙棘籽油、当归油、花椒油、大豆油、大蒜油、莪术油或川芎油中的一种；所述的卵磷脂为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂或人工合成卵磷脂中的一种；所述的聚乙二醇磷脂或其衍生物为聚乙二醇-脑磷脂或其衍生物、聚乙二醇-胆固醇或其衍生物、聚乙二醇-脂肪酸酯或其衍生物、聚乙二醇-脂肪胺或其衍生物、聚乙二醇-脂肪醇或其衍生物以及脂溶性高分子片段的聚乙二醇磷脂衍生物中的一种；所述的氨基酸嵌段共聚物为PEG-PLGA共聚物、谷氨酸-PLGA共聚物、赖氨酸-亮氨酸共聚物、亮氨酸_谷氨酸共聚物、天冬氨酸-谷氨酸共聚物、丙氨酸-谷氨酰胺共聚物中的一种；所述的油酸盐为油酸钾或油酸钠；所述的抗氧化剂为L-半胱氨酸、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素E或抗坏血酸；所述的控制阳离子浓度的络合剂选自EDTA或其他离子络合剂。
5.权利要求1、2或3所述的治疗肿瘤的注射用双硫仑脂质微球制剂的制备方法，其特征在于制备过程具体如下取符合所述质量百分比的双硫仑、植物油、磷脂、聚乙二醇磷脂或其衍生物，在氮气保护的条件下，加热，搅拌溶解，得含有药物的油溶液；另取符合所述质量百分比的注射用水，加入甘油、油酸钠、氨基酸嵌段共聚物，得甘油与油酸钠的水溶液；在氮气保护的条件下，含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油与油酸钠的水溶液中， 制成初乳，高压均质机均质，过滤，分装，通入氮气，密封。
6.权利要求5所述的治疗肿瘤的注射用双硫仑脂质微球制剂的制备方法，其特征在于它是由下述组分按所述质量百分比制备而成，双硫仑1_3%、植物油8-15%、卵磷脂.1.5-2. 5%、聚乙二醇磷脂或其衍生物0. 1_1%、氨基酸嵌段共聚物0. 1_1%、油酸或油酸盐 0. 05-0. 2%、抗氧剂0. 2-0. 8%、甘油2-3%，余量为注射用水；制备过程具体如下取符合所述质量百分比的双硫仑、中碳链三甘酯、卵磷脂、维生素E、聚乙二醇磷脂，在氮气保护的条件下，加热至70°C，搅拌约IOmin溶解均勻，得到含有药物的油溶液；另取符合所述质量百分比85-95%重量的注射用水，加入符合所述质量百分比的甘油、油酸钠和氨基酸嵌段共聚物，搅拌溶解，调节PH5. 0-8. 0，溶解均勻，得甘油和油酸钠的水溶液；在氮气保护的条件下，将含有药物的油溶液在剪切搅拌下加入甘油和油酸钠的水溶液中，制成初乳，并通过注射用水剩余调节总量至1000ml，高压均质机均质6-15次，均质压力大约为80MPa，至粒径范围在180nm-250nm，过滤，分装，通入氮气，密封，121°C旋转灭菌lOmin，灯检合格后，包装， 在25°C以下贮藏。
全文摘要
本发明涉及一种治疗肿瘤的注射用双硫仑脂质微球制剂及其制备方法，它属于药物制剂领域。它是由下述组分按所述质量百分比制备而成，双硫仑或者其衍生物0.1%-4%、植物油5%-30%、卵磷脂0.6%-3%、聚乙二醇磷脂或其衍生物0-4%、氨基酸嵌段共聚物0-4%、油酸或油酸盐0-0.6%、抗氧剂0-1%、络合剂0-0.4%、甘油1%-3%，余量为注射用水。本发明通过聚乙二醇磷脂或其衍生物和氨基酸嵌段共聚物的引入，可以使脂肪乳在血液中保留较长时间，增加了药物对肿瘤的被动靶向功能，提高了脂肪乳制剂的稳定性，增强了双硫仑治疗肿瘤的作用。
文档编号A61K47/34GK102335140SQ20111030690
公开日2012年2月1日 申请日期2011年10月12日 优先权日2011年10月12日
发明者何海冰, 吴春福, 唐星, 张宇, 杨静玉 申请人:沈阳药科大学