专利名称：肝达康胶囊的制备方法
技术领域：
本发明属于中药的制备方法。
背景技术：
肝达康胶囊是我公司的主要产品之一，投放市场多年来，由于其确切的疗效和适中的价位，一直受到广大肝病患者的青睐。本制剂原剂型为胶囊剂，处方柴胡(醋炙)160g，白芍(醋炙)160g，当归(酒炒)160g，茜草160g，白术(麸炒)160g，茯苓160g， 鳖甲(醋炙)160g，湘曲160g，党参MOg，白茅根MOg，枳实(麸炒)96g，青皮(麸炒)80g， 砂仁48g，地龙(炒)48g，甘草48g ；已临床使用多年，疗效好，吸收快，携带方便，但患者反映服用量大(一次8-10粒)，服用量大主要原因处方中十五味，均为水煎入药，出膏量大， 为能顺利分装及防止吸潮加入大量淀粉，造成服用量过大。
发明内容
本发明提供一种肝达康胶囊的制备方法，以解决原药物服用量大的问题。本发明采取的技术方案是包括下列步骤处方醋炙柴胡160g，醋炙白芍160g，酒炒当归160g，茜草160g，麸炒白术160g， 茯苓160g，醋炙鳖甲160g，湘曲160g，党参MOg，白茅根MOg，麸炒枳实96g，麸炒青皮80g， 砂仁48g，炒地龙48g，甘草48g ；(一)以上十五味，醋炙柴胡、酒炒当归、麸炒枳实、麸炒青皮、麸炒白术、砂仁加10 倍量水浸泡4小时，蒸馏5小时，挥发油配成50%无水乙醇溶液，加入到40°C的β -环糊精饱和水溶液中，油β-环糊精水=1 4 100，40°C恒温搅拌2小时，300转/分钟， 于4°C冷藏M小时，抽滤，沉淀50°C减压干燥，备用；( 二 )药液另存，药渣与醋炙白芍、茜草、茯苓、党参、白茅根、甘草加8倍量水煎三次，每次2小时，合并煎液，与上述药液合并，滤过，减压浓缩至45°C时测相对密度 115-1. 20，加乙醇使含醇量达60%，于4°C静置M小时，离心，倾出上清液，滤过，沉淀用适量60%乙醇洗涤二次，洗液并入滤液中，减压回收乙醇并浓缩至50°C时测相对密度 1. 30-1. 35 的稠膏；(三)醋炙鳖甲、炒地龙加6倍量水煎煮三次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至50°C时测相对密度1. 30-1. 35的稠膏，两稠膏合并；(四)湘曲粉碎成细粉，加入上述稠膏中，搅拌均勻，于50°C-60°C减压干燥，粉碎成细粉，与β-环糊精包合物混勻，分装，制成1000粒，即得。本发明在不改变处方的基础上，对原制剂进行了一系列的改进，在原工艺基础上重新筛选确定了对药材的加水量，浸泡时间及蒸馏时间，增加了用β-环糊精对6味药材挥发油的包合工艺，并用正交法筛选确定了水煎条件和水煎醇沉的最佳提取工艺，使杂质排除率提高约48%，产成品体积明显下降(约52% )，因此，在不降低疗效的前提下降低了患者服药量，达到了本发明的目的。
本发明在新工艺确立后，通过对三批中试产品的研究和动态检测，确立了本品的性状鉴别和4个药材的薄层鉴别，并建立了对芍药苷的HPLC的含量测定方法。以上质量标准，使改进工艺后的肝达康胶囊在生产中，从投料、中间品到成品各个环节得以有效的控制，使产品质量得到保证。通过对三批临床用药进行稳定性及加速稳定性测试，考查时间三个月，考查内容为样品的性状鉴别、水分、崩解时限，含量及微生物产物。结果各项均符合药典要求，说明本品放置三个月基本稳定。1、急性毒性试验以肝达康胶囊混悬液88. 4g(生药)/kg，1日给小鼠灌胃给药2次，14日内小鼠无一死亡和发生中毒反应，故测得小鼠口服该药最大耐受量为176. 8g(生药)/kg，相当于人临床拟用量(0. 42g/kg/日)的420. 95倍。2、长期毒性试验肝达康胶囊于180日内给大鼠每日按44.2g/kg、22. lg/kg和11. 05g/kg剂量灌胃给药一次，在给药后90天、180天和停药恢复期对动物的血液学、血液生化学、组织病理学等各项检查指标则无明显影响(与对照组比较P > 0. 05)，未见明显毒性反应。毒理学研究结果表明，肝达康胶囊的服用剂量安全范围较大，未发现有不良反应。主要药效学肝达康胶囊以24. 34、12. 17,6. 08g生药/kg剂量灌胃给药，能显著对抗CCl4肝损伤模型及D-半乳糖胺肝损伤模型小鼠血清中ALT及AST的升高，降低各种化学物质引起的肝损伤程度；同时，肝达康胶囊以16. 85,8. 42,4. 21g生药/kg剂量灌胃给药，对CCl4致大鼠慢性肝损伤血清中ALT、AST的升高和白蛋白(A/G)的降低有明显的调节作用；显著提高巨噬细胞的吞噬功能，提高血清溶血素的NC5(1。综上所述，肝达康胶囊能明显对抗CCl4及D-半乳糖胺引起的转氨酶升高，减轻化学物质对肝脏的损伤程度，保护肝细胞膜。肝达康胶囊还能显著提高小鼠的吞噬功能及绵羊红细胞所致小鼠溶血素抗体的生成，证明本发明产品有较好的提高小鼠的免疫功能，说明新剂型肝达康胶囊有很好的保肝、护肝作用，用于临床将会取得较好的疗效。
具体实施例方式实施例处方醋炙柴胡160g，醋炙白芍160g，酒炒当归160g，茜草160g，麸炒白术160g， 茯苓160g，醋炙鳖甲160g，湘曲160g，党参MOg，白茅根MOg，麸炒枳实96g，麸炒青皮80g， 砂仁48g，炒地龙48g，甘草48g ；(一)以上十五味，醋炙柴胡、酒炒当归、麸炒枳实、麸炒青皮、麸炒白术、砂仁加10 倍量水浸泡4小时，蒸馏5小时，挥发油配成50%无水乙醇溶液，加入到40°C的β -环糊精饱和水溶液中，油β-环糊精水=1 4 100，40°C恒温搅拌2小时，300转/分钟， 于4°C冷藏M小时，抽滤，沉淀50°C减压干燥，备用；( 二 )药液另存，药渣与醋炙白芍、茜草、茯苓、党参、白茅根、甘草加8倍量水煎三次，每次2小时，合并煎液，与上述药液合并，滤过，减压浓缩至45°C时测相对密度 115-1. 20，加乙醇使含醇量达60%，于4°C静置M小时，离心，倾出上清液，滤过，沉淀用适量60%乙醇洗涤二次，洗液并入滤液中，减压回收乙醇并浓缩至50°C时测相对密度 1. 30-1. 35 的稠膏；(三)醋炙鳖甲、炒地龙加6倍量水煎煮三次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至50°C时测相对密度1. 30-1. 35的稠膏，两稠膏合并；(四)湘曲粉碎成细粉，加入上述稠膏中，搅拌均勻，于50°C-60°C减压干燥，粉碎成细粉，与β-环糊精包合物混勻，分装，制成1000粒，即得。下面通过试验例进一步说明本发明。试验例1制备工艺的研究(一 )剂型的选择本制剂原剂型为胶囊剂，已临床使用多年，疗效好，吸收快，携带方便，但患者反映服用量大(一次8-10粒)，服用量大原因处方中十五味，均为水煎入药， 出膏量大，为能顺利分装及防止吸潮加入大量淀粉，造成服用量过大。为满足市场需要，改变了制备工艺，剂型仍采用储运、携带、服用方便的胶囊剂。(二)提取工艺的研究1、药材的鉴定及前处理处方中的十五味药除湘曲外，均收载于中国药典2000年版一部，湘曲收载于中国药典一九七七年版一部，经检验均符合相应的标准。柴胡、当归、枳实、青皮、白术、砂仁(适当破碎)、湘曲，挑出杂质，筛出尘土，称重，入药。白芍、茜草、鳖甲 (砸成小块)、党参、白茅根、地龙、甘草、茯苓挑出杂质，漂洗，低温烘干，称重入药。2、提取工艺路线的设计根据方剂的功能主治，药材主要有效成分的理化性质、剂型及新药的类别，设计合理的工艺路线。(1)剂型的需要本剂型为胶囊剂，常用的基本工艺路线为药材大部分药材粉碎成细粉；部分药材提取，分离、除杂、浓缩，浓缩液，喷雾干燥或减压干燥，稠膏，加入药材细粉，混勻，干燥粉碎成细粉或制粒，分装、检验、成品。(2)根据药材中主要有效成分的理化性质柴胡为方中君药，具有疏肝解郁功效，主要有效成分为挥发油及柴胡皂苷；当归含有约挥发油及水溶性阿魏酸；白术含有1. 4% 挥发油，其它成分报道很少。枳实、青皮成分相似含有2-4%的挥发油及黄酮及黄酮苷类、 辛弗林等；砂仁含3%挥发油，尚含黄酮苷、皂苷等。根据上述药材主要成分的理化性质及临床用药经验采用提取挥发油，药渣水煎醇沉提取有效成分。白芍主要有效成分芍药苷 (3. 3-5. 7% )及其它苷类；茜草含有蒽醌及其糖苷，萘醌及其糖苷，经试验游离蒽醌及萘醌含量较少，而以苷的形式存在较多；茯苓含有84. 2%茯苓糖、多糖、麦角留醇等，经试验茯苓中的多糖溶于水，但不溶于70-80%乙醇。党参含有留醇、糖苷、生物碱及三萜类；白茅根研究不多，含有芦竹素、白茅素、单齿醇等；甘草含有三萜皂苷及黄酮苷类。根据上述药材的主要有效成分多数可溶于水，又可溶于50-70%乙醇中，又根据临床用药经验采用水煎醇沉的提取方法。鳖甲为动物药材，质地坚硬，含有骨胶源，碳酸钙，磷酸钙，多种氨基酸、蛋白质。临床多水煎入药，先煎，煎煮时间长。地龙动物药，含有氨基酸、脂类、解热碱、蚯蚓素、嘌呤类等，临床多水煎入药。上述两种药采用水煎方法提取有效成分。湘曲是由六神曲(炒)、香附(炙)、枳壳(麸炒)、麦芽(炒)、苍术(麸炒)、猪苓、陈皮、青皮(醋制)、泽泻(盐制)、木香、高良姜制成曲剂，除含上述药材所含有成分外还会有酵母菌、乳酸菌、蛋白酶、淀粉酶具有消食、健脾和胃的作用，如采用水煎或水煎醇沉破坏有效菌群及消化酶类所以采用粉末入药。根据剂型的需要，药材有效成分的理化性质及药厂的实际设备，设计的工艺路线如下湘曲粉末入药。柴胡、当归、枳实、青皮、白术、砂仁提取挥发油，挥发油用β-CD包合， 药液另存，药渣与白芍、茜草、茯苓、党参、白茅根，甘草水煎，水煎液与提取挥发油后的药液合并，浓缩成稠膏。鳖甲、地龙水煎，水煎液浓缩成稠膏，两稠膏合并加入湘曲细粉，混勻，减压干燥，粉碎成细粉，再加入挥发油的倍他环糊精包合物，混勻，分装，即得。3、提取工艺技术条件的研究(1)提取挥发油工艺的研究处方中的柴胡、当归、枳实、青皮、白术、砂仁均含有挥发油，而且是活性成分。据文献报道，柴胡含有0. 04%挥发油，当归约1%，枳实2% -4%，青皮2% -4%,白术1.4%，砂仁3%，但上述药材除砂仁外，均为炮制品，药材经炮制后挥发油的含量都不同程度的降低。 蒸馏法提取挥发油影响出油率的主要因素有加水浸泡时间、加水量及提取时间。①考察其加水浸泡时间取处方中提取挥发油药材共704g，加适量水，室温浸泡，观察最坚硬药材浸透，无干心所需要时间，共做3份，其结果加水浸泡3. 5-4小时药材全部润透。②提取挥发油加水量及提取时间的考察取提取挥发药材处方量(704g)共3份，分别加药材12倍、10倍、8倍量水，浸泡4小时，考察不同时间的出油量，结果见表1。表1提取挥发油加水量及蒸馏时间考察结果
12倍量水出油量 10倍量水出油量时间(小时)8倍量水出油量(ml)
(ml)(ml)
11.121.090.9822.082.101.93ο4.674.714.0146.456.385.7157.387.256.8067.587.497.0077.767.687.21试验结果表明蒸馏时加12倍量水及10倍量水相同时间内出油量相近，加8倍量水相同时间内出油量少些。蒸馏5小时后，挥发油增加的很少，为降低成本、节约能源，蒸馏时加10倍量水，蒸馏5小时即可。③验证试验取三批需提取挥发油药材每份704g，加10倍量水，浸泡4小时，蒸馏5 小时，考察其出油量，结果见表2。表2三批药材出油率试验结果
权利要求
1. 一种肝达康胶囊的制备方法，其特征在于包括下列步骤处方醋炙柴胡160g，醋炙白芍160g，酒炒当归160g，茜草160g，麸炒白术160g，茯苓 160g，醋炙鳖甲160g，湘曲160g，党参MOg，白茅根MOg，麸炒枳实96g，麸炒青皮80g，砂仁 48g，炒地龙48g，甘草48g ；(一)以上十五味，醋炙柴胡、酒炒当归、麸炒枳实、麸炒青皮、麸炒白术、砂仁加10倍量水浸泡4小时，蒸馏5小时，挥发油配成50%无水乙醇溶液，加入到40°C的β -环糊精饱和水溶液中，油β_环糊精水=1 4 :100，40°C恒温搅拌2小时，300转/分钟，于4°C冷藏M 小时，抽滤，沉淀50°C减压干燥，备用；(二)药液另存，药渣与醋炙白芍、茜草、茯苓、党参、白茅根、甘草加8倍量水煎三次，每次2小时，合并煎液，与上述药液合并，滤过，减压浓缩至45°C时测相对密度1. 15-1. 20，加乙醇使含醇量达60%，于4°C静置M小时，离心，倾出上清液，滤过，沉淀用适量60%乙醇洗涤二次，洗液并入滤液中，减压回收乙醇并浓缩至50°C时测相对密度1. 30-1. 35的稠膏；(三)醋炙鳖甲、炒地龙加6倍量水煎煮三次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至50°C时测相对密度1. 30-1. 35的稠膏，两稠膏合并；(四)湘曲粉碎成细粉，加入上述稠膏中，搅拌均勻，于50°C-60°C减压干燥，粉碎成细粉，与β -环糊精包合物混勻，分装，制成1000粒，即得。
全文摘要
本发明涉及肝达康胶囊的制备方法，属于中药的制备方法。本发明在新工艺确立后，通过对三批中试产品的研究和动态检测，确立了本品的性状鉴别和4个药材的薄层鉴别，并建立了对芍药苷的HPLC的含量测定方法。以上质量标准，使改进工艺后的肝达康胶囊在生产中，从投料、中间品到成品各个环节得以有效的控制，使产品质量得到保证。肝达康胶囊能明显对抗CCl4及D-半乳糖胺引起的转氨酶升高，减轻化学物质对肝脏的损伤程度，保护肝细胞膜。肝达康胶囊还能显著提高小鼠的吞噬功能及绵羊红细胞所致小鼠溶血素抗体的生成，证明本发明产品有较好的提高小鼠的免疫功能，说明新剂型肝达康胶囊有很好的保肝、护肝作用，用于临床将会取得较好的疗效。
文档编号A61K35/36GK102335381SQ20111030828
公开日2012年2月1日 申请日期2011年10月12日 优先权日2011年10月12日
发明者于胜涵, 关殿朋, 刘全, 李伟, 王永宽, 王玉宝, 苗春雷 申请人:吉林敖东延边药业股份有限公司