一种环糊精包合物及其制备方法
【专利摘要】本发明提供包含藁本内酯的环糊精包合物，其含有藁本内酯、羟丙基倍他环糊精，藁本内酯包合于羟丙基倍他环糊精内形成包合物，其中，藁本内酯与羟丙基倍他环糊精的重量百分比为10％-20％，本发明还进一步包含聚维酮K29/32，其用量占羟丙基倍他环糊精的重量百分比为10％-50％。本发明包含藁本内酯的环糊精包合物，可制备为片剂、胶囊、散剂或注射粉针剂，可用于制备治疗痛经的药物。
【专利说明】一种环糊精包合物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属生物医药领域，具体涉及包含藁本内酯的环糊精包合物及其制备方法。【背景技术】
[0002]藁本内酯是我国传统常用中药当归、川芎挥发油中的主要有效成分，分别占当归、川芎挥发油的35%及58%，是评价当归、川芎等中药材质量的重要指标。藁本内酯有解痉、止咳平喘、调经止痛等多种生物活性，但其深入的制剂研究还几乎是空白，主要原因是藁本内酯化学性质十分不稳定，而且随着精制程度的不断提高，不稳定性更加突出，成为制约高品质制剂的瓶颈。
[0003]藁本内酯在药材中的含量因药材产地、采收季节、干鲜程度不同变化较大。藁本内酯化学性质十分活泼，并且随着藁本内酯在提取物中含量的不断提高，藁本内酯的不稳定更加突出，极易异构 化为其他丁烯基呋内酯类化合物，稍长时间放置还可氧化成多种复杂产物至最后消失，给保存和制剂带来极大不便。因此，针对其存在的稳定性问题，必须深入研究，采取适宜的稳定化措施。
[0004]包合物是一种分子的空间结构中全部或部分包入另一种分子而成，又称分子胶囊。环糊精由于其结构具有“外亲水，内疏水”的特殊性及无毒的优良性能，可与多种客体包结，采用适当方法制备的包合物能使客体的某些性质得到改善。
[0005]环糊精分子结构由6个以上葡萄糖通过α_1，4糖苷键连接而成，呈桶状。桶内形成疏水性空腔，能吸收一定大小和形状的疏水性小分子物质或基团，形成稳定的非共价复合物。分别由六，七，八个葡萄糖单体通过α-1，4糖苷键连接而成的环糊精为α-⑶，β-⑶，gamma-⑶。β_⑶是已知效果最好的包合材料之一，在三种类型中应用最为广泛。
[0006]羟丙基-β -环糊精(HP- β -CYD)不但对许多化合物具有优良的包络作用，提高被包络物质的稳定性，而且它还具有水溶性高和在生物体内提高被包络药物的释放速度和生物利用度。另一方面HP- β -CYD溶血活性低，表现活性低，对皮肤和肌肉无刺激性，是一种良好的助溶剂。
[0007]因此，将藁本内酯进行环糊精包合，可提高其稳定性，延长存放时间。
【发明内容】
[0008]本发明的目的是提供一种包含藁本内酯的环糊精包合物。
[0009]本发明还提供制备所述包合物的方法。
[0010]本发明包含藁本内酯的环糊精包合物，含有藁本内酯、羟丙基倍他环糊精，藁本内酯包合于羟丙基倍他环糊精内形成包合物，其中，藁本内酯与羟丙基倍他环糊精的重量百分比为10% -20%，优选藁本内酯与羟丙基倍他环糊精物的重量百分比为12% -15%。
[0011]本发明包含藁本内酯的环糊精包合物，进一步包含聚维酮Κ29/32，其用量占羟丙基倍他环糊精的重量百分比为10% -50%优选聚维酮Κ29/32用量占羟丙基倍他环糊精的重量百分比为25% -30%。[0012]本发明还包括包含所述环糊精包合物的药用组合物，在所述组合物中，环糊精包合物占组合物的重量百分比为1% -10%。
[0013]所述药用组合物可以为片剂、胶囊、散剂或注射粉针剂。
[0014]所述片剂、胶囊、散剂还包括药学上适用的赋形剂，例如填充剂、崩解剂、润湿剂、粘合剂、泡腾剂、表面活性剂、润滑剂、助流剂、矫味剂、矫嗅剂、着色剂以及其他种类的固体制剂的赋形剂。
[0015]填充剂可选自以下物质一种或几种的组合:碳酸钙、碳酸镁、磷酸钙、硫酸钙、氧化镁、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、蔗糖、乳糖、果糖、木糖醇、甘露醇、淀粉及其衍生物、糊精、微晶纤维素。
[0016]崩解剂可选自以下物质一种或几种的组合:淀粉、藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、甲基纤维素。
[0017]泡腾剂可选自枸橼酸、酒石酸、硼酸、马来酸等与碳酸盐的组合，或选用磷酸盐的组合，或选用琥珀酸酐，枸橼酸酐等有机酸酐类。
[0018]表面活性剂可选自以下物质之一种或几种的组合:十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、吐温类、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸钠、硬脂醇磺酸钠、聚氧乙烯高级脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂等。
[0019]润湿剂可选自以下物质一种或几种的组合:蒸馏水、乙醇、淀粉浆、十二烷基磺酸钠、吐温类表面活性剂。
[0020]粘合剂可选自以下物质一种或几种的组合:阿拉伯胶、明胶、黄蓍胶、糊精、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉及其衍生物、藻酸钠、山梨醇、糖浆、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、葡萄糖、聚甲基丙稀Ife酷。
[0021]润滑剂可选自以下物质一种或几种的组合:硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、微晶纤维素、苯甲酸钠、氯化钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、硬脂基富马酸钠、滑石粉、硬脂酸锌、聚乙二醇。
[0022]助流剂可选自以下物质一种或几种的组合:胶体二氧化硅、粉状纤维素、三硅酸
镁、二氧化硅和滑石粉。
[0023]矫味剂可选自阿斯巴坦、甜菊苷、果糖、葡萄糖、糖浆、蜂蜜、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素、甘茶叶素及各种香精，矫嗅剂可选用芳香油，着色剂可选用人工或合成的色素。
[0024]如本领域技术人员所容易理解的，对固体口服制剂而言，上述物质的列举并不构成对技术方案的限制，未列举的其他的固体制剂所用的赋形剂同样也可以适用于本方案，因而也包括在本方案中。
[0025]本发明还包括包含藁本内酯的环糊精包合物的制备方法，包括如下步骤:
[0026](I)制备羟丙基倍他环糊精水溶液；
[0027](2)加入聚维酮K29/32，混合均匀；
[0028](3)加热至 30°C -50°C ；
[0029](3)在搅拌下加入藁本内酯，保持温度并搅拌1-6小时；[0030](4)冷冻干燥或旋转蒸发除去有机溶剂。
[0031 ] 即得本发明包含藁本内酯的环糊精包合物。
【具体实施方式】
[0032]羟丙基倍他环糊精水溶液的制备
[0033]将50g羟丙基倍他环糊精溶解于50ml水中，搅拌均匀，加入聚维酮K29/32，以水稀释至100ml.[0034]包合物溶液的制备
[0035]在快速搅拌下，将藁本内酯IOg与制备好的羟丙基倍他环糊精水溶液混合至透明，以水稀释至200ml。
[0036]冷冻干燥法制备包合物
`[0037]将上述制备得到的包合物溶液放置在适合于冷冻的并带有塞子的安瓿中，放置于冷冻干燥机中。
【权利要求】
1.包含藁本内酯的环糊精包合物，其特征在于，含有藁本内酯、羟丙基倍他环糊精，藁本内酯包合于羟丙基倍他环糊精内形成包合物，其中，藁本内酯与羟丙基倍他环糊精的重量百分比为10% -20%。
2.如权利要求1所述的包含藁本内酯的环糊精包合物，其特征在于，藁本内酯与羟丙基倍他环糊精物的重量百分比为12% -15%。
3.如权利要求1所述的包含藁本内酯的环糊精包合物，其特征在于，进一步包含聚维酮K29/32，其用量占羟丙基倍他环糊精的重量百分比为10% -50%。
4.如权利要求1所述的包含藁本内酯的环糊精包合物，其特征在于，聚维酮K29/32用量占羟丙基倍他环糊精的重量百分比为25% -30%。
5.包含如权利要求1至4任一所述的包含藁本内酯的环糊精包合物的药用组合物，其特征在于，在所述组合物中，环糊精包合物占组合物的重量百分比为1% -10%。
6.如权利要求5所述的药用组合物，其特征在于，其为片剂、胶囊、散剂或注射粉针剂。
7.如权利要求1至4任一所述的包含藁本内酯的环糊精包合物的制备方法，包括如下步骤: (1)制备羟丙基倍他环糊精水溶液； (2)加入聚维酮K29/32，混合均匀；
(3)加热至30 0C -50 0C ； (3)在搅拌下加入藁本内酯，保持温度并搅拌1-6小时； (4)冷冻干燥或旋转蒸发除去有机溶剂即得。
【文档编号】A61K31/365GK103751793SQ201110321433
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2011年10月20日 优先权日:2011年10月20日
【发明者】丁杰 申请人:上海天龙药业有限公司