专利名称：一种层层组装马赛克结构药物缓释植片的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物缓释载体技术领域，特别是一种能长期给药的植入式药物缓释植片的制备方法。
背景技术：
植入控释给药系统是一类经手术植入皮下或经穿刺针导入皮下的控制释药制剂。 随着医药技术的发展，在载体材料及其应用范围等多方面的研究都取得了很大进展。载体由最初单一的硅橡胶，发展到目前包括ε-聚己内酯、聚酸酐、聚乳酸、聚氨基酸等生物降解性材料在内的数十种，还有最新报道的硅溶胶、羟磷石等。多聚体(polymer)药物缓释系统是理想的局部缓慢给药方式，聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物(PLGA)作为一种可用于人体医疗用途的生物可降解聚合物，已经获得美国食品与药品署的认可，其特点是结构规整、组成固定、降解性能稳定并且生物相容性好。药物应用范围也由当初的避孕治疗扩展到抗肿瘤、胰岛素给药、心血管疾病、眼部疾病、抗结核、骨髓炎、疫苗等多种治疗领域。植入控释给药系统具有以下优点(1)对半衰期短的或需要频繁给药的药物可以减少服药次数，使用方便。这一剂型特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者，如心血管病，心绞痛、高血压、哮喘等患者；(2)使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。对于治疗指数小的药物这一特点更加显著，同时保证药物的安全性和有效性；减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效，有效的提高了药物的生物利用度。视觉是人类获得信息的主要渠道，视觉健康同时也是现代人健康标准的最重要指标之一。随着社会经济的发展和老龄化社会的到来，因各类眼部疾患引起的视觉问题的发生率不断提高，正日益成为影响人们工作、生活质量的关键因素。顽固性眼后段疾病，目前临床上尚无令人满意的药物治疗措施，大多采用玻璃体腔内注射给药或眼内植入局部给药。长期反复地眼内给药，不但增加了患者痛苦，而且大幅度提高了患者眼内感染的几率， 同时也存在其它严重并发症，如白内障、视网膜脱离和玻璃体出血等。针对这种情况，目前迫切需要研发一种用于眼后段顽固性疾病治疗、可长期给药的植入式药物缓释系统。由于“角膜屏障”和“血一视网膜屏障”的存在，使目前常规的眼科给药途径和剂型很难达到快速、持久、稳定、精确的药物分布和吸收。对于眼后段顽固性眼疾，目前常用的治疗方式为玻璃腔内注射给药或眼内植入装置给药。玻璃体腔内注射给药，因药物半衰期短， 往往需要多次注射，即使通过脂质体或其他微粒包载药物来延长药物在玻璃体内的停留时间，也难以达到长时间维持有效药物浓度。眼内植入物可在玻璃体内比较持续稳定地进行药物释放，在治疗眼后段疾病时， 可以使有效药物作用时间延长到8至30个月。但是，这种方法需要眼内手术才能实现，在植入或更换植入物时易引起眼内并发症，如白内障、玻璃体出血、视网膜脱离甚至眼内炎。 艾滋病相关的巨细胞病毒性视网膜炎患者往往每年要进行3到4次更昔洛韦植入物植入手术，反复多次手术进一步增加了上述并发症发生的几率。据文献报导，经过氟轻松醋酸眼内植入体治疗的葡萄膜炎患者，有超过50%的病例发展成白内障，74. 8%的患者出现继发性青光眼而不得不接受抗青光眼手术。上述原因使得眼内植入体在治疗眼后段疾病的临床应用上受到很大限制。为了实现低毒、高效和持久的眼部药物治疗，研究人员将目标集中在药物缓释系统植入部位的合理选择和载体材料的优化设计上。最近的研究表明，经巩膜给药治疗眼后段疾病将是一种很有潜力的方法，具有重要的临床意义。将药物经巩膜或脉络膜给药，药物穿透眼球壁组织到达眼后段，而不需直接接触眼内组织。巩膜面积大，位置表浅易用，药物降解酶的含量很低，而且它的通透性随年龄的改变不明显，这些都是有利的局部给药条件， 同时经巩膜外给药可以大大降低上述眼内给药途径并发症的发生，利于临床推广应用。
发明内容
本发明要解决的问题是改善背景技术中人体植入药物缓释物的工艺复杂、材质较硬、 有效期过短等问题。为实现上述目的，本发明提供一种层层组装马赛克结构药物缓释植片，该植片由以下步骤及工艺制得
(1)配制聚合物/药物混合溶液
将聚合物溶解于有机溶剂，配制固相浓度为lmg/ml-100mg/ml的溶液a ；再将药物溶解于有机溶剂，配成一定浓度的药物溶液b ；再根据载药量的要求，分别取用两份溶液适当体积后混合，经密闭超声处理；
(2)喷涂
利用喷涂设备，压力选择为0. IMPa _0.5MPa，将混合溶液喷涂到预先已加热至 350C -80°C的收集板上；
(3)通入热空气
每次喷涂1S-60S后，收集板上方通过35°C -80°c的热空气Is -60s ；重复该过程，直至植片达到实际所要求的厚度；
(4)干燥:
将样品置于真空烘箱中，常温下真空干燥1-7天，可制得一种聚己内酯为基体的缓释载药植片；(5)成型根据实际需要，剪切成一定形状尺寸的植片。步骤(1)中，所述聚合物可为数均分子量为2万-8万的聚己内酯及其衍生物、聚乳酸-羟基乙酸共聚物及其衍生物等可降解生物医用高分子，所述药物为脂溶性药物。步骤(1)中，所述溶解聚合物的有机溶剂和溶解药物的溶剂，两种溶剂能互溶；其中聚合物溶液中聚合物的固相浓度为10mg/ml -75mg/ml。步骤(1)中，所述密闭超声处理时间为半小时。步骤(2)中，所述喷涂设备的压力选择为0. 15 MPa _0. 3MPa，收集板温度加热至 400C -60"C。步骤(3)中，所述喷涂时间为20s-40s。步骤(3)中，所述收集板上方通过40°C _60°C的热空气，时间为15s_45s。步骤(4)中，所述常温下真空干燥2天-5天。本发明的目的在于对植入体的厚度、载药量的控制与调节，使得植入体具有合适的载药量、降解性能、力学性能、药物释放速率等性能。本发明通过调节压力、温度、喷涂时间，来控制植片的结构，从而进一步来影响植片的药物释放速率、降解时间，来适应植入的需要；同时可以影响植片的力学性能，可得到具有合适柔韧性的植片，便于进一步临床应用。本发明与现有技术相比具有如下突出的优点和效果
1、本发明方法制备的缓释载药植片的密度可控制在0. 20-0. 75g/mL,喷涂过程中一直保持低温状态远低于其玻璃化转变温度，植片材质可在一定范围内调节；而按照现有技术中国专利CN1364645 (聚己内酯一布洛芬组合物及其制法和用途)和中国专利CN101288777 (聚己内酯/聚乙二醇织工程支架材料及其制备)的制备方法制备的载药植片的密度大约在 1.0g/ml，接近于熔融法制备的聚己内酯的密度1. 146 g/mL，这两种方法都是通过加热熔融的方法，结构比较致密，材质较硬、可调节范围较窄。2、本发明采用喷涂法制备，通过控制植片的结构，使材料既能保持合适的药物释放浓度、降解性能和力学性能；而且对材料形状没有特别要求，可以制备成柱状材料、膜材料及多孔材料。该载药植入材料，不仅可用于眼科组织，还可用于其他组织的治疗药物的缓释载体，为其它组织工程领域提供治疗。3、本发明相对现有技术而言，工艺较简单，成本较低，且操作简便，易于工业化推广应用。
图1为本发明实施例1中聚己内酯/曲安奈德植入体材料表面的扫描电镜(SEM) 放大1000的图片；
图2为本发明实施例1中聚己内酯/曲安奈德植入体材料断面的扫描电镜(SEM)放大 1000倍的图片；
图3为本发明实施例1聚己内酯/曲安奈德缓释植片在PBS中的体外药物释放速率； 图4为本发明实施例1聚己内酯/曲安奈德缓释植片在PBS中的体外药物累积释放量， 累积释放99天后。
具体实施例方式下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述。实施例1
(1)配制聚己内酯/曲安奈德的混合溶液
首先将数均分子量2万的聚己内酯溶解于二氯甲烷中，配制固相浓度为10mg/ml的溶液a ；再将曲安奈德溶解于丙酮，配成浓度为5mg/ml的药物溶液b ；再根据载药量的要求， 分别取用两份溶液适当体积后混合，经密闭超声半小时后，待用；
(2)喷涂
利用喷涂设备，压力选择为0. 15MPa，将混合溶液喷涂到预先已加热至40°C的收集板
上；
(3)通入热空气
每次喷涂20s后，收集板上方通过40°C的热空气15s ；重复该过程，直至植片达到实际所要求的厚度；
(4)干燥:
将样品置于真空烘箱中，常温下真空干燥2天，可制得一种聚己内酯为基体的缓释载药植片；
(5)成型:
根据实际需要，剪切成一定形状尺寸的植片。本实施例中聚己内酯/曲安奈德植入体材料多项性能较为改进，如图1所示，植片表面较为平整，有利于植入试验的操作；如图2所示，药物(曲安奈德)晶体被基体(聚己内酯)分隔开，不同层间药物与基体的分散形式类似于随即分布的马赛克结构；图3中STD是指裸药(曲安奈德)的释放速率，一般其维持在12μ g/ml左右，而实施例1制备的缓释植片中药物的释放浓度维持在8. 5μ g/ml左右，从释放速率上来植片中药物的释放速率要低于裸药的释放速率；图4中STD裸药的累积释放量为27. 36%，缓释植片中药物的累积释放量为16. 06%左右，缓释植片中药物的累积释放量大约是裸药累积释放量的58. 70%，缓释效果较为明显。以下实施例2至6中，所产出的材料的性能均与本实施例类似，所以以下实施例2 至6中不再提供附图及材料的性能数据。实施例2
(1)配制聚己内酯/他克莫司的混合溶液
首先将数均分子量2万的聚己内酯溶解于二氯甲烷中，配制固相浓度为75mg/ml的溶液a ；再将他克莫司溶解于丙酮，配成浓度为3mg/ml的药物溶液b ；再根据载药量的要求， 分别取用两份溶液适当体积后混合，经密闭超声半小时后，待用；
(2)喷涂
利用喷涂设备，压力选择为0. 3MPa，将混合溶液喷涂到预先已加热至60°C的收集板
上；
(3)通入热空气
每次喷涂40s后，收集板上方通过60°C的热空气45s ；重复该过程，直至植片达到实际所要求的厚度；
(4)干燥:将样品置于真空烘箱中，常温下真空干燥5天，可制得一种聚己内酯为基体的缓释载药植片；
(5)成型:
根据实际需要，剪切成一定形状尺寸的植片。实施例3
(1)配制聚己内酯/曲安奈德的混合溶液
首先将数均分子量8万的聚己内酯溶解于二氯甲烷中，配制固相浓度为10mg/ml的溶液a ；再将曲安奈德溶解于丙酮，配成浓度为7mg/ml的药物溶液b ；再根据载药量的要求， 分别取用两份溶液适当体积后混合，经密闭超声半小时后，待用；
(2)喷涂
利用喷涂设备，压力选择为0. 15MPa，将混合溶液喷涂到预先已加热至40°C的收集板上；
(3)通入热空气
每次喷涂20s后，收集板上方通过40°C的热空气15s ；重复该过程，直至植片达到实际所要求的厚度；
(4)干燥:
将样品置于真空烘箱中，常温下真空干燥2天，可制得一种聚己内酯为基体的缓释载药植片；
(5)成型:
根据实际需要，剪切成一定形状尺寸的植片。实施例4
(1)配制聚己内酯/曲安奈德的混合溶液
首先将数均分子量8万的聚己内酯溶解于二氯甲烷中，配制固相浓度为75mg/ml的溶液a ；再将曲安奈德溶解于丙酮，配成浓度为15mg/ml的药物溶液b ；再根据载药量的要求， 分别取用两份溶液适当体积后混合，经密闭超声半小时后，待用；
(2)喷涂
利用喷涂设备，压力选择为0. 3MPa，将混合溶液喷涂到预先已加热至60°C的收集板
上；
(3)通入热空气
每次喷涂20s后，收集板上方通过60°C的热空气45s ；重复该过程，直至植片达到实际所要求的厚度；
(4)干燥:
将样品置于真空烘箱中，常温下真空干燥5天，可制得一种聚己内酯为基体的缓释载药植片；
(5)成型:
根据实际需要，剪切成一定形状尺寸的植片。实施例5
(1)配制聚乳酸-羟基乙酸共聚物/曲安奈德的混合溶液
首先将聚乳酸-羟基乙酸共聚物(50 50)溶解于二氯甲烷中，配制固相浓度为10mg/ml 的溶液a ；再将曲安奈德溶解于丙酮，配成浓度为10mg/ml的药物溶液b ；再根据载药量的要求，分别取用两份溶液适当体积后混合，经密闭超声半小时后，待用；
(2)喷涂
利用喷涂设备，压力选择为0. 15MPa，将混合溶液喷涂到预先已加热至40°C的收集板
上；
(3)通入热空气
每次喷涂40s后，收集板上方通过40°C的热空气15s ；重复该过程，直至植片达到实际所要求的厚度；
(4)干燥:
将样品置于真空烘箱中，常温下真空干燥2天，可制得一种聚己内酯为基体的缓释载药植片；(5)成型:
根据实际需要，剪切成一定形状尺寸的植片。实施例6
(1)配制聚乳酸-羟基乙酸共聚物/他克莫司的混合溶液
首先将聚乳酸-羟基乙酸共聚物(50 50)溶解于二氯甲烷中，配制固相浓度为75mg/ml 的溶液a ；再将他克莫司溶解于丙酮，配成浓度为10mg/ml的药物溶液b ；再根据载药量的要求，分别取用两份溶液适当体积后混合，经密闭超声半小时后，待用；
(2)喷涂
利用喷涂设备，压力选择为0. 3MPa，将混合溶液喷涂到预先已加热至60°C的收集板
上；
(3)通入热空气
每次喷涂20s后，收集板上方通过60°C的热空气45s ；重复该过程，直至植片达到实际所要求的厚度；
(4)干燥:
将样品置于真空烘箱中，常温下真空干燥5天，可制得一种聚己内酯为基体的缓释载药植片；
(5)成型:
根据实际需要，剪切成一定形状尺寸的植片。本发明不限于以上实施例。
权利要求
1.一种层层组装马赛克结构药物缓释植片，其特征在于该植片由以下步骤及工艺制得(1)配制聚合物/药物混合溶液将聚合物溶解于有机溶剂，配制固相浓度为lmg/ml-100mg/ml的溶液a ；将药物溶解于有机溶剂，配成浓度为lmg/ml-10mg/ml的药物溶液b ；再根据载药量的要求，分别取用两份溶液适当体积后混合，经密闭超声处理；(2)喷涂利用喷涂设备，压力选择为0.1 MPa _0.5MPa，将混合溶液喷涂到预先已加热至 350C -80°C的收集板上；(3)通入热空气每次喷涂1S-60S后，收集板上方通过35°C -80°c的热空气Is -60s ；重复该过程，直至植片达到实际所要求的厚度；(4)干燥:将样品置于真空烘箱中，常温下真空干燥1-7天，可制得一种聚己内酯为基体的缓释载药植片；(5)成型根据实际需要，剪切成一定形状尺寸的植片。
2.根据权利要求1所述的一种层层组装马赛克结构药物缓释植片，其特征在于步骤 (1)中，所述聚合物可为数均分子量为2万-8万的聚己内酯及其衍生物、聚乳酸-羟基乙酸共聚物及其衍生物等可降解生物医用高分子，所述药物为脂溶性药物。
3.根据权利要求1所述的一种层层组装马赛克结构药物缓释植片，其特征在于步骤 (1)中，所述溶解聚合物的有机溶剂和溶解药物的溶剂，两种溶剂能互溶；其中聚合物溶液中聚合物的固相浓度为10mg/ml -75mg/ml。
4.根据权利要求1所述的一种层层组装马赛克结构药物缓释植片，其特征在于步骤(1)中，所述密闭超声处理时间为半小时。
5.根据权利要求1所述的一种层层组装马赛克结构药物缓释植片，其特征在于步骤(2)中，所述喷涂设备的压力选择为0.15MPa -0. 3MPa，收集板温度加热至40°C -60°C。
6.根据权利要求1所述的一种层层组装马赛克结构药物缓释植片，其特征在于步骤(3)中，所述喷涂时间为20s-40s。
7.根据权利要求1所述的一种层层组装马赛克结构药物缓释植片，其特征在于步骤(3)中，所述收集板上方通过40°C-60°C的热空气，时间为15s -45s。
8.根据权利要求1所述的一种层层组装马赛克结构药物缓释植片，其特征在于步骤(4)中，所述常温下真空干燥2天-5天。
全文摘要
本发明公开了一种层层组装马赛克结构药物缓释植片，该植片由以下步骤及工艺制作而成配制聚合物、药物混合溶液、喷涂、通过热空气、干燥和成型等步骤。在本发明制备缓释型载药植片的过程中，通过调节压力、温度、喷涂时间，来控制植片的结构，从而进一步来影响植片的药物释放速率、降解时间，来适应植入的需要，同时可以影响植片的力学性能，可得到具有合适柔韧性的植片，便于更好的临床应用。
文档编号A61K9/24GK102406627SQ20111037393
公开日2012年4月11日 申请日期2011年11月22日 优先权日2011年11月22日
发明者南开辉, 孙树茂, 孟永春, 程凌云, 陈浩 申请人:温州医学院