专利名称：作为抗肿瘤剂的5、6或7-取代-3-(杂)芳基-异喹啉胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的5、6或7-取代-3-(杂)芳基-异喹啉胺化合物、其药学上可接受盐和含有这些化合物的組合物，以及通过施用5、6或7-取代-3-(杂)芳基-异喹啉胺化合物来治疗过度増殖性病症(包括癌症)的治疗方法。化学治疗剂通过干扰細胞分裂过程中的多个阶段而杀死肿瘤細胞。存在多种类别的化学治疗剂，包括烷化剂(例如环磷酰胺、卡氮芥、顺钼)，抗代谢物(例如氨甲喋呤、 5-FU、吉西他滨)，細胞毒性抗生素(例如阿霉素、丝裂霉素)和植物衍生物(例如紫杉醇、 长春新碱、依托泊苷)。化疗用作白血病、其它血液癌症以及不宜进行手术或转移性的实体癌症的主要治疗。当前的化学治疗剂存在着几个问题，包括效カ有限、虚弱不良副作用和产生多重耐药性。
发明内容
本发明合成了一系列的5、6或7-取代-3-(杂)芳基异喹啉胺化合物并分析了治疗活性，包括抗癌活性。本发明的5、6或7-取代-3-(杂)芳基异喹啉胺化合物被证实可用于治疗过度増殖性病症，包括肿瘤，例如前列腺肿瘤、结肠肿瘤、胰腺肿瘤和卵巢肿瘤。本发明涉及新的5、6或7-取代-3-(杂)芳基异喹啉胺化合物和衍生物。本发明还涉及5、6或7-取代-3-(杂)芳基异喹啉胺衍生物作为抗肿瘤剂的用途。本发明还涉及以下方面1.式D的化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1.式D的化合物或其药学上可接受的盐
2.权利要求1的化合物或其盐，选自(a) η =LX =C，R1=R2 = H, R3 =氯，并且 R4 = 5-氯-2-甲基；(b)n =LX =C，R1=R3 = H, R2 =甲氧基，并且 R4 = 3，4-二甲氧基；(c)n =LX =C，R1=R3 = H，& =甲基，并且R4选自4-甲基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基、3，4_ 二甲氧基、3，4_亚甲基二氧化物、4-乙氧基、3，5_ 二甲氧基、4-甲氧基-2-甲基、3，4，5_三甲氧基、2-氟和2，6_ 二甲基；(d)n= 1, X = C, R1 = R2 = H, R3 =甲基，并且R4选自2-甲基、3-甲基、2-甲氧基、 3-甲氧基、4-甲氧基、4-乙氧基、2-氟、4-甲氧基-2-甲基、5-甲氧基-2-甲基、2，6_ 二甲基、3，4_ 二甲氧基、3，4_亚甲基二氧化物、3，5_ 二甲氧基和3，4，5_三甲氧基；(e)n= 1，X = C，R1 = 二甲基氨基，R2 = R3 = H,并且R4选自氢、2-甲基、3，4- 二甲氧基和2，6-二甲基；(f)n= 1,X = C, R1 = R3 = H, R2 = 二甲基氨基，并且 R4 = 3-甲氧基；(g)n= 1, X = C, R1 = H, R2 = R3 =甲氧基，并且 R4 =氢、2-甲基、3-甲基、2，6_ 二甲基、3-甲氧基或3，5-二甲氧基；以及(h)n = 1, X = C, R1 = R2 = H, R3 = 二甲基氨基，并且R4选自3-甲氧基、3-甲基、3， 4-二甲氧基和3，5-二甲氧基。
3.权利要求1的化合物或其盐，选自(a)η = 1，X = C，R1 = R1 = & = H，R3 =氯，并且 & = 5-氯-2-甲基；(b)n= 1, X = C, R1 = R3 = H, R2 =甲基，并且R4选自4-甲基、3-甲氧基、4-甲氧基-2-甲基、2，6-二甲基和3，4-亚甲基二氧化物；(c)n= 1，X = C，R1 = R3 = H，R2 = 二甲基氨基，并且 R4 = 3-甲氧基； d)n= 1,X = C, R1 = H, R2 = R3 =甲氧基，并且 R4 = 3-甲氧基；(e)n= 1, X = C, R1 = R2 = H, R3 = 二甲基氨基，并且R4选自3-甲氧基、3-甲基、3，4-二甲氧基和3，5- 二甲氧基；以及(f)n= 1, X = C, R1 = R2 = H, R3 =甲基，并且&选自2-甲基、4-甲氧基-2-甲基、5-甲氧基-2-甲基、2，6-二甲基和3，4-亚甲基二氧化物。
4.权利要求1的化合物或其盐，选自(a)η= 1, X = CjR1 = R3 = H, R2 = 二甲基氨基，并且 R4 = 3-甲氧基；(b)n= 1,X = C, R1 = R2 = H, R3 = 二甲基氨基，并且R4选自3-甲氧基、3-甲基和3， 5-二甲氧基；以及(c)n= 1, X = C, R1 = R2 = H, R3 =甲基，并且&选自2-甲基、4-甲氧基-2-甲基、 5-甲氧基-2-甲基和2，6-二甲基。
5.权利要求1的化合物或其盐，其对选自乳腺肿瘤、前列腺肿瘤、结肠肿瘤、卵巢肿瘤、肾肿瘤、胰腺肿瘤、成胶质细胞瘤和黑素瘤中的肿瘤的至少一种细胞系的IC5tl不大于 0. 2μΜ。
6.权利要求5的化合物或盐，其中所述细胞系选自人MDA-MB-231、PC3、HCT116、 HCT-15, 0VCAR-3、Caki-1、PANC-1、SNB-19 和 SK-MEL-28。
7.权利要求1的化合物或其盐，其对选自乳腺肿瘤、前列腺肿瘤、结肠肿瘤、卵巢肿瘤、肾肿瘤、胰腺肿瘤、成胶质细胞瘤和黑素瘤中的肿瘤的至少一种细胞系的IC5tl不大于 0. ΙμΜ。
8.权利要求7的化合物或盐，其中所述细胞系选自人MDA-MB-231、PC3、HCT116、 HCT-15, 0VCAR-3、Caki-1、PANC-1、SNB-19 和 SK-MEL-28。
9.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1化合物或其药学上可接受盐以及药学上可接受载体或稀释剂。
10.式D的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗过度增殖性病症的药物中的用途，其中，η是1 ； X是C ；或者(1)R2和R3独立地是H、卤素、NH2、NHR5、N(R5) 2、-0- 或者任选地被-0- 取代的C1-C6ス兀fe ；R1 是 H、卤素、NH2、NHR5、N(R5)2、或-O-R5 ；R4是独立地选自3，4-亚甲基ニ氧化物、卤素、-0- 以及任选地被-0- 取代的C1-C6 烷基中的一个或两个取代基； R5是C1-C6烷基； 或者(2)R1 是 H，R2 和 R3 是-O-CH3 ;R4 是 H ； 或者(3)R1和R3是氢，R2是-O-CH3 ;R4是H ；并且当存在超过ー个的も基团时，R5基团各自可以相同或不同； 前提是所述化合物不是以下化合物 (B)R1 = R2 = R3 = H，或者(WR1 = R3 = H，も=甲基，η = ，χ = C并且R4 = Η、2-甲基或3-甲基。
11.权利要求10的用途，其中所述化合物或其盐选自(a) η =LX =C，R1=R2 = H, R3 =氯，并且 R4 = 5-氯-2-甲基；(b)n =LX =C，R1=R3 = H, R2 =甲氧基，并且 R4 = 3，4-ニ甲氧基；(c)n =LX =C，R1=R3 = H，も=甲基，并且R4选自4-甲基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基、3，4_ ニ甲氧基、3，4_亚甲基ニ氧化物、4-乙氧基、3，5_ ニ甲氧基、4-甲氧基-2-甲基、3，4，5_三甲氧基、2-氟和2，6_ ニ甲基；(d)n= 1, X = C, R1 = R2 = H, R3 =甲基，并且R4选自2-甲基、3-甲基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基、4-乙氧基、2-氟、4-甲氧基-2-甲基、5-甲氧基-2-甲基、2，6_ニ甲基、3，4_ ニ甲氧基、3，4_亚甲基ニ氧化物、3，5_ ニ甲氧基和3，4，5_三甲氧基；(e)n= 1，X = C，R1 = ニ甲基氨基，R2 = R3 = H,并且R4选自氢、2-甲基、3，4- ニ甲氧基和2，6-ニ甲基；(f)n= 1,X = C, R1 = R3 = H, R2 = ニ 甲基氨基，并且 R4 = 3-甲氧基；(g)n= 1, X = C, R1 = H, R2 = R3 =甲氧基，并且 R4 =氢、2-甲基、3-甲基、2，6_ ニ 甲基、3-甲氧基或3，5-ニ甲氧基；以及(h)n= 1, X = C, R1 = R2 = H, R3 = ニ甲基氨基，并且R4选自3-甲氧基、3-甲基、3，4-ニ甲氧基和3，5-ニ甲氧基。
12.权利要求10的用途，其中所述化合物或其盐选自(a)η = 1，X = C，R1 = R1 =も=H，R3 =氯，并且も=5-氯-2-甲基；(b)n= 1, X = C, R1 = R3 = H, R2 =甲基，并且R4选自4-甲基、3-甲氧基、4-甲氧基-2-甲基、2，6-ニ甲基和3，4-亚甲基ニ氧化物；(c)n= 1，X = C，R1 = R3 = H，R2 = ニ 甲基氨基，并且 R4 = 3-甲氧基；(d)n= 1, X = C, R1 = H, R2 = R3 =甲氧基，并且 R4 = 3-甲氧基；(e)n= 1, X = C, R1 = R2 = H, R3 = ニ甲基氨基，并且R4选自3-甲氧基、3-甲基、3， 4- ニ甲氧基和3，5- ニ甲氧基；以及(f)n = 1, X = C, R1 = R2 = H, R3 =甲基，并且も选自2-甲基、4-甲氧基-2-甲基、 5-甲氧基-2-甲基、2，6-ニ甲基和3，4-亚甲基ニ氧化物。
13.权利要求10的用途，其中所述化合物或其盐选自(a)η = 1，X = C，R1 = R3 = H，R2 = ニ 甲基氨基，并且 R4 = 3-甲氧基；(b)n= 1, X = C, R1 = R2 = H, R3 = ニ甲基氨基，并且R4选自3-甲氧基、3-甲基和3， 5-ニ甲氧基；以及(c)n= 1, X = C, R1 = R2 = H, R3 =甲基，并且も选自2-甲基、4-甲氧基-2-甲基、 5-甲氧基-2-甲基和2，6-ニ甲基。
14.权利要求10的用途，其中所述过度増殖性病症包括肿瘤。
15.权利要求14的用途，其中所述肿瘤选自乳腺肿瘤、前列腺肿瘤、结肠肿瘤、卵巢肿瘤、肾肿瘤、胰腺肿瘤、成胶质細胞瘤和黑素瘤。
16.权利要求10的用途，其中所述化合物或其盐任选地通过连接剂与靶标部分相缀I=I O
全文摘要
本发明涉及通式D所代表的5、6或7取代-3-(杂)芳基异喹啉胺衍生物，其药学上可接受的盐，以及含有这些化合物的组合物。本发明还包括通过施用所述化合物来治疗过度增殖性病症的方法。
文档编号A61P35/00GK102532020SQ20111041121
公开日2012年7月4日 申请日期2007年11月16日 优先权日2006年11月17日
发明者安昌浩, 李永福, 赵元济 申请人:瑞沙恩医药公司