专利名称：吲哚美辛盐透皮贴剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及吲哚美辛盐透皮贴剂及其制备方法。
背景技术：
吲哚美辛1963年上市andomethacin)，化学名称为2-甲基-1- (4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-IH-吲哚-3-醋酸，分子式为C19H16ClNO4,分子量为357. 79，p#a4. 5，为类白色或微黄色结晶性粉末，几乎无臭，无味。在丙酮中溶解，在甲醇、乙醇、氯仿或乙醚中略溶， 在苯中微溶，在甲苯中极微溶解，在水中几乎不溶。本品在中性及弱酸性溶液中稳定，在强碱性溶液中分解，在室温下稳定，但对光敏感，需避光，密闭保存。熔点为158-162° C, log P (辛醇/水分配系数对数)3. 8。吲哚美辛具有抗炎、解热及镇痛作用，用于急慢性风湿性关节炎、痛风性关节炎及癌性疼痛、滑囊炎、腱鞘炎、强直性脊椎炎及骨关节炎等疾病的治疗，亦可用于治疗原发性肾小球肾炎、痛经、发热、巴特(Batter)综合征以及适用于水杨酸盐类无效或对此类药不易耐受的病人。突出的治疗效果使其成为应用非常普遍的药物。
吲哚美辛在临床上主要有口服和外用两类制剂。用吲哚美辛治疗往往需要长期用药，口服吲哚美辛常见的副反应为胃肠道反应，严重时可引起胃出血及穿孔。有些病人因为副作用严重而中断治疗，严重影响了药效的发挥。副作用发生率高达35%-50%，致使有 10%-20%患者不能继续接受治疗。为此国内外药学工作者作了大量的研究工作，进行了药物新剂型的设计，主要的目标是提高疗效，减少副作用，提高患者的用药依从性。近年来上市的吲哚美辛外用制剂主要有贴剂、乳膏、搽剂等。吲哚美辛乳膏和搽剂必须反复摩擦才能有效吸收，涂搽后溶剂挥发，药物暴露在皮肤表面，不但易析出结晶，且不易控制给药剂量，造成疗效不稳定。与上述剂型相比，贴剂具有给药次数少，剂量准确的优点。目前上市的吲哚美辛贴剂主要为水凝胶型贴剂，该类型贴剂黏附力不足，使用时易脱落。目前已公开的关于吲哚美辛透皮贴剂的专利中都是以吲哚美辛为主药，如专利CN1144655、专利CN1582924、 专利CN101094669。但是皮肤屏障主要由亲脂性的角质层和亲水性的活性表皮组成，这表明具有适宜亲脂性的药物才能透过皮肤被人体吸收，吲哚美辛具有较高脂溶性，在常用溶剂中的溶解性均较差，限制了吲哚美辛的经皮吸收并且增大了吲哚美辛外用制剂的制备难度。专利W02008/017903中描述了一种通过制备前体药物的方法提高吲哚美辛溶解度以增加其经皮透过，但是该合成方法较为复杂且专利中未提及具体的剂型。因此，考虑通过离子对技术制备吲哚美辛有机胺盐来解决上述问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种吲哚美辛盐透皮贴剂及其制备方法。
其中吲哚美辛盐是利用离子对技术合成的吲哚美辛有机胺盐，然后将其制备成透皮贴剂。
本发明是通过如下技术方案实现的本发明所述的吲哚美辛盐透皮贴剂由背衬层、药物储库层及防粘层构成，药物储库层包括主药吲哚美辛盐、压敏胶、经皮吸收促进剂，如有需要还可以加入惰性填充剂、增塑剂、 增粘剂和抗氧剂中的一种或几种，其用量分别为压敏胶固成分含量的0衬％到10wt%。主药吲哚美辛盐用量占压敏胶固成分含量的0. 5-30wt%。压敏胶所选用的基质材料为硅酮类、异丁烯类、丙烯酸酯类聚合物或纤维素类以及它们的衍生物中的一种或多种化合物。经皮吸收促进剂选用包括薄荷醇及其有机酸酯衍生物、桉树脑、α -菔烯、d-苎烯、3-蒈烯、α -萜品醇、松油-4-醇、香芹醇、α -红没药醇、香芹酮、长叶薄荷酮、胡椒酮、薄荷酮、葑酮、环己烯氧化物、苎烯氧化物、菔烯氧化物、环戊烯氧化物、驱蛔萜、7-氧杂二环[2，2，1]正庚烷、 黄樟脑、橙花叔醇、香叶醇、、桉叶油、土荆芥子油、衣兰油、樟脑、冰片、二甲基亚砜、癸基甲基砜、油酸、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、丙二醇二壬酸酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、NexACT88、甘油单油酸酯、月桂酸甲酯、月桂酸乙酯、单月桂酸甘油酯、聚乙二醇单月桂酸酯、聚丙二醇单月桂酸酯脱水山梨糖醇单油酸酯、三油酸甘油酯、邻苯二甲酸二丁酯、月桂醇硫酸钠、泊洛沙姆、Transcutol P、尿素、十二烷基_N，N-二甲氨基乙酯、二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、氨基酸及其酯、卵磷脂、豆磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、鞘磷脂、SEPA等中的一种或多种复合，用量为压敏胶固成分含量的0. 5wt%到30wt%。
所述的吲哚美辛盐为吲哚美辛在药学上可接受的有机胺盐，为吲哚美辛二乙胺、 吲哚美辛三乙胺、卩引哚美辛单乙醇胺、卩引哚美辛二乙醇胺、卩引哚美辛三乙醇胺、卩引哚美辛 Λ/-羟乙基吡咯烷、喷哚美辛Λ/-羟乙基哌啶、喷哚美辛二甲基氨基乙醇和吲哚美辛氨丁三醇中的一种或多种，并通过如下方法合成(1)将吲哚美辛溶解或均勻分散在丙酮中；(2)在搅拌下缓慢加入等摩尔量的有机胺(3)冷凝回流条件下室温搅拌，得到目标产物。
本发明所涉及药物具体合成工艺如下1.吲哚美辛二乙胺的合成工艺取吲哚美辛0. lmol，均勻分散在40mL丙酮中，在搅拌下加入二乙胺，吲哚美辛完全溶解，继续搅拌2小时，析出沉淀，过滤挥干溶剂即得。
2.吲哚美辛三乙胺的合成工艺取吲哚美辛0. lmol，均勻分散在40mL丙酮中，在搅拌下加入三乙胺，吲哚美辛完全溶解，继续搅拌2小时，旋转蒸发挥干溶剂即得。
3.吲哚美辛三乙胺的合成工艺取吲哚美辛0. lmol，均勻分散在40mL丙酮中，在搅拌下加入三乙胺，吲哚美辛完全溶解，继续搅拌2小时，旋转蒸发挥干溶剂即得。
4.吲哚美辛单乙醇胺的合成工艺取吲哚美辛0. lmol，均勻分散在40mL丙酮中， 在搅拌下加入单乙醇胺，吲哚美辛完全溶解，继续搅拌2小时，旋转蒸发挥干溶剂即得。
5.吲哚美辛二乙醇胺的合成工艺取吲哚美辛0. lmol，均勻分散在40mL丙酮中， 在搅拌下加入二乙醇胺，吲哚美辛完全溶解，继续搅拌2小时，旋转蒸发挥干溶剂即得。
6.吲哚美辛三乙醇胺的合成工艺取吲哚美辛0. lmol，均勻分散在40mL丙酮中， 在搅拌下加入三乙醇胺，吲哚美辛完全溶解，继续搅拌2小时，旋转蒸发挥干溶剂即得。
7.吲哚美辛羟乙基吡咯烷的合成工艺取吲哚美辛0. lmol，均勻分散在40mL 丙酮中，在搅拌下加入羟乙基吡咯烷，吲哚美辛完全溶解，继续搅拌2小时，旋转蒸发挥干溶剂即得。
8.吲哚美辛羟乙基哌啶的合成工艺取吲哚美辛0. Imol，均勻分散在40mL丙酮中，在搅拌下加入羟乙基哌啶，吲哚美辛完全溶解，继续搅拌2小时，旋转蒸发挥干溶剂即得。
9.吲哚美辛二甲基氨基乙醇的合成工艺取吲哚美辛0. lmol，均勻分散在40mL丙酮中，在搅拌下加入二甲基氨基乙醇，吲哚美辛完全溶解，继续搅拌2小时，旋转蒸发挥干溶剂即得。
10.吲哚美辛氨丁三醇的合成工艺取吲哚美辛0. lmol，均勻分散在40mL丙酮中， 在搅拌下加入氨丁三醇，吲哚美辛完全溶解，继续搅拌2小时，旋转蒸发挥干溶剂即得。
背衬层选用含铝聚乙烯复合膜，或弹性无纺布。防粘层为表面经硅油防粘处理或含氟的聚酯膜或纸。
本发明贴剂的制备工艺是将主药吲哚美辛盐溶解在乙醇中，完全溶解后加入透皮促进剂和压敏胶充分混合，转移涂布于防粘层上，经过40 80°C干燥，然后用包括PVC或无纺布的裱背材料复合，冲切成一定大小、规格，即生产成吲哚美辛盐透皮贴剂。胶层厚度约为100 μ m。
本发明的吲哚美辛盐透皮贴剂，通过吲哚美辛成盐有效改善其经皮透过量，可通过给药面积的调整控制给药剂量，药物以零级释放，24小时内持续稳定释放药物，从而使疗效持久平稳；若要中断给药，只需揭去贴剂即可，使用方便；本贴剂还具有粘附性、柔顺性好等优点。
具体实施例方式通过如下实例更详细阐释本发明，应当清楚的是本发明决不仅限于实施例，或者仅表现为实施例。
透皮吸收试验本发明采用改进的Franz卧式扩散池，采用家兔腹部皮肤作为屏障，试验结果如表1。
实施例1将吲哚美辛0. Immol溶于2. Og无水乙醇中，与2. Og丙烯酸酯类压敏胶充分混勻，均勻涂布于防粘层上，经过60°C干燥15分钟，然后用包括PVC或无纺布的裱背材料复合，冲切成一定大小、规格，即得。
实施例2将吲哚美辛二乙胺0. Immol溶于2. Og无水乙醇中，与2. Og丙烯酸酯类压敏胶充分混勻，均勻涂布于防粘层上，经过50°C干燥15分钟，然后用包括PVC或无纺布的裱背材料复合，冲切成一定大小、规格，即得。
实施例3将吲哚美辛二乙胺0. Immol溶于2. Og无水乙醇中，与2. Og硅酮类压敏胶充分混勻，均勻涂布于防粘层上，经过70°C干燥30分钟，然后用包括PVC或无纺布的裱背材料复合，冲切成一定大小、规格，即得。
实施例4除吲哚美辛三乙胺加入0. Immol外，用与实施例2同样的方法。
实施例5除吲哚美辛单乙醇胺加入0. Immol外，用与实施例2同样的方法。
实施例6除吲哚美辛二乙醇胺加入0. Immol外，用与实施例2同样的方法。
实施例7除吲哚美辛三乙醇胺加入0. Immol外，用与实施例2同样的方法。
实施例8除吲哚美辛羟乙基吡咯烷加入0. Immol外，用与实施例2同样的方法。
实施例9除吲哚美辛羟乙基哌啶加入0. Immol外，用与实施例2同样的方法。
实施例10除吲哚美辛二甲基氨基乙醇加入0. Immol外，用与实施例2同样的方法。
实施例11除吲哚美辛氨丁三醇加入0. Immol外，用与实施例2同样的方法。
实施例12除吲哚美辛二乙胺加入0. 0125mmol外，用与实施例2同样的方法。
实施例13除吲哚美辛二乙胺加入0. 75mmol外，用与实施例2同样的方法。
实施例14除吲哚美辛二乙胺加入0. 0125mmol外，用与实施例2同样的方法。
实施例15除吲哚美辛二乙胺加入0. 75mmol外，用与实施例2同样的方法。
实施例16除加入Transcutol P 0. Ig夕卜，用与实施例2同样的方法。
实施例17除加入薄荷醇0. Ig外，用与实施例2同样的方法。
实施例18除加入薄荷醇0. 005g外，用与实施例2同样的方法。
实施例19除加入薄荷醇0. 3g外，用与实施例2同样的方法。
实施例20除加入氮酮0. Ig外，用与实施例2同样的方法。
实施例21除加入薄荷醇庚脂0. Ig外，用与实施例2同样的方法。
实施例22除加入油酸0. Ig外，用与实施例2同样的方法。
实施例23除加入肉豆蔻酸异丙脂0. Ig和薄荷醇乳酸酯0. Ig外，用与实施例2同样的方法。
试验例1 体外经皮试验将2kg左右的雄性家兔用20%乌拉坦麻醉，剪去腹部毛，再用电动剃须刀小心将剩下的毛剔除干净，耳缘经脉推注空气处死家兔，剥离皮肤，除去皮下脂肪，用生理盐水冲洗干净后于-70°C储藏备用。
采用水平双室扩散池进行经皮吸收试验，水浴温度32°C，经皮面积0. 95cm2，接收池体积3. 0ml，接收液为pH7. 4的磷酸盐缓冲溶液。将贴剂粘贴于皮肤角质层，固定于接收池上，分别于2、4、6、8、10、12、对小时取样anl，补充2ml空白接收液。样品用高效液相色谱进行分析。流动相为乙腈0. lmol/L冰醋酸水溶液(50:50)。其结果见表1。
表1吲哚美辛及其盐透皮贴剂经皮吸收参数(—χ 士& /7=4)
权利要求
1.吲哚美辛盐透皮贴剂，由背衬层、药物储库层及防粘层构成，其特征在于药物储库层包括主药吲哚美辛盐、压敏胶、经皮吸收促进剂，其中吲哚美辛盐的用量占压敏胶固成分含量的0. 5-30wt%，经皮吸收促进剂用量占压敏胶固成分含量的0. 5-30wt%o
2.根据权利要求1所述的吲哚美辛盐透皮贴剂，其特征在于，还可以加入惰性填充剂、增塑剂、增粘剂或抗氧剂中的一种或几种，其用量分别为压敏胶固成分含量的0衬％到 10wt%。
3.根据权利要求1所述的吲哚美辛盐透皮贴剂，其特征在于所述的吲哚美辛盐为吲哚美辛在药学上可接受的有机胺盐。
4.根据权利要求1所述的吲哚美辛盐透皮贴剂，其特征在于压敏胶所选用的基质材料为硅酮类、异丁烯类聚合物、丙烯酸酯类聚合物或纤维素类以及它们的衍生物中的一种或多种化合物；背衬层选用含铝聚乙烯复合膜，或弹性无纺布；防粘层为表面经硅油防粘处理或含氟的聚酯膜或纸。
5.根据权利要求1所述的吲哚美辛盐透皮贴剂，其特征在于所述的经皮吸收促进剂为亚砜类、SEPA、脂肪酸及其酯类、表面活性剂类、萜烯类、胺类、酰胺类、氨基酸类及其酯或磷脂类化合物的一种或多种。
6.根据权利要求3所述的吲哚美辛盐透皮贴剂，其特征在于所述的吲哚美辛盐为吲哚美辛二乙胺、吲哚美辛三乙胺、吲哚美辛单乙醇胺、吲哚美辛二乙醇胺、吲哚美辛三乙醇胺、喷哚美辛羟乙基吡咯烷、喷哚美辛羟乙基哌唆、吲哚美辛二甲基氨基乙醇和吲哚美辛氨丁三醇中的一种或多种。
7.根据权利要求5所述的吲哚美辛盐透皮贴剂，其特征在于所述的亚砜类经皮吸收促进剂为二甲基亚砜、癸基甲基砜的一种或两种；所述的脂肪酸及其酯类经皮吸收促进剂为油酸、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、丙二醇二壬酸酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、 NexACTSS三油酸甘油酯、邻苯二甲酸二丁酯、甘油单油酸酯、月桂酸甲酯、月桂酸乙酯、单月桂酸甘油酯、聚乙二醇单月桂酸酯、聚丙二醇单月桂酸酯的一种或多种；所述的表面活性剂类经皮吸收促进剂为月桂醇硫酸钠、泊洛沙姆、Transcutol P的一种或多种；所述的萜烯类经皮吸收促进剂为薄荷醇及其有机酸酯、桉树脑、α-菔烯、d-苎烯、3-蒈烯、α-萜品醇、 松油-4-醇、香芹醇、α -红没药醇、香芹酮、长叶薄荷酮、胡椒酮、薄荷酮、葑酮、环己烯氧化物、苎烯氧化物、菔烯氧化物、环戊烯氧化物、驱蛔萜、7-氧杂二环[2，2,1]正庚烷、黄樟脑、 橙花叔醇、香叶醇、桉叶油、土荆芥子油、衣兰油、樟脑、冰片的一种或多种；所述的胺类经皮吸收促进剂为尿素、十二烷基-N，N-二甲氨基乙酯的一种或两种；所述的酰胺类经皮吸收促进剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺的一种或两种；所述的磷脂类经皮吸收促进剂为卵磷脂、豆磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、鞘磷脂的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的吲哚美辛盐透皮贴剂，其特征在于薄荷醇有机酸酯经皮吸收促进剂中的有机酸选自乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、乳酸、水杨酸或肉桂酸。
9.根据权利要求1所述的吲哚美辛盐透皮贴剂，其特征在于所述的吲哚美辛盐通过如下方法合成a.将吲哚美辛溶解或均勻分散在丙酮中；b.在搅拌下缓慢加入等摩尔量的有机胺；c.冷凝回流条件下室温搅拌，得到目标产物。
10. 一种如权利要求1所述的吲哚美辛盐透皮贴剂的制备方法，其特征在于将主药吲哚美辛盐、压敏胶和经皮吸收促进剂充分混合，或将吲哚美辛和等摩尔量的有机胺加至丙酮中，直接加入压敏胶和经皮吸收促进剂充分混合，转移涂布于防粘层上，经过40 80°C 干燥，然后用包括PVC或无纺布的裱背材料复合，冲切成一定大小、规格，即制成吲哚美辛盐透皮贴剂。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，公开了一种吲哚美辛盐的透皮贴剂，解决了吲哚美辛经皮吸收差、黏附力不够等问题。本发明包括背衬层、药物储库及防粘层，药物储库包括主药吲哚美辛盐、压敏胶、经皮吸收促进剂，其中吲哚美辛盐的用量占压敏胶固成分含量的0.5-30wt%，经皮吸收促进剂用量占压敏胶固成分含量的0.5-30wt%。还可以加入惰性填充剂、增塑剂、增粘剂和抗氧剂等。吲哚美辛盐具体合成步骤如下将吲哚美辛溶解或分散于丙酮中，在搅拌下缓慢加入有机胺，继续搅拌，得到目标产物。本发明既能避免口服对胃肠道的刺激，又能增加药物的经皮通透，疗效持久平稳；若需中断给药，只需揭去贴剂即可，使用方便；贴剂黏附性柔顺性好。
文档编号A61K9/70GK102526001SQ201110453580
公开日2012年7月4日 申请日期2011年12月30日 优先权日2011年12月30日
发明者奚宏磊, 方亮 申请人:沈阳药科大学