具有增强剂的固体药物组合物及其制备方法

专利名称：具有增强剂的固体药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明总体涉及具有用于口服的吸收增强剂的固体药物组合物及其制备方法。该组合物为治疗活性成分和增强剂提供使治疗活性成分的生物利用率最大化的释放特性。
背景技术：
固体口服剂型尤其是片剂是给予药物或治疗活性成分的最常见和最优选的剂型，因为它们能够容易地制备和给药，且具有良好的稳定性。片剂和一些胶囊的制备要求组合物是可压缩的。单独的治疗活性成分通常不具有制备固体口服剂型所需的要求的流动和压缩新特性。因此，通常添加附加的赋型剂以赋予该组合物以适合的流动和压缩特性。对于一些治疗活性成分，固体剂型的口服吸收可能在胃肠道中受限制，因此，可能需要增强剂来提供充分的活性成分的生物利用率。除活性成分以外，赋型剂和增强剂的包括可显著增加该口服剂型的尺寸，使得它不能口服给药，和/或可能减少在一个剂型中所给药的活性成分的量，需要给药多倍剂量。因此，在工业上需要能提供具有合理特性的口服剂型的技术和/或制剂，所述合理特性提供活性成分的充分吸收。

发明内容
本发明提供药物组合物，当给药于胃肠道时，有效向受试者提供治疗活性成分的治疗有效血液水平。在一个方面，该药物组合物包含治疗有效量的治疗活性成分；至少一种水溶性增强剂；和糖。该水溶性增强剂可以是中链脂肪酸或中链脂肪酸的盐、酯、醚或衍生物且具有约4到约20个碳原子的碳链长度。在一个实施方案中，治疗活性成分和增强剂在药物组合物进入受试者肠后以基本上同样的速率同时释放。在另一个实施方案中，治疗活性成分和增强剂在药物组合物进入受试者肠后快速释放。在另一个实施方案中，治疗活性成分是二膦酸盐化合物。在一个实施方案中，糖是山梨糖醇。在另一个实施方案中，增强剂是癸酸钠。本发明的另一个方面提供提供具有病人可接受的尺寸的一个剂量单位的口服的本文所述的药物组合物的方法。在一个方面，该方法包括将增强剂直接压缩或干法造粒，在制备该剂型之前不添加任何润湿剂(moisture agent)。本发明的另一个方面涉及治疗和/或预防医学病症的方法，当给药于受试者的胃肠道时，该方法有效提供治疗活性成分的治疗有效血液水平。该方法包括将本文中所述的药物组合物口服给药于受试者。在阅读了随后的附图和优选实施方案的详细说明之后，本领域的技术人员将领会本发明的目的，但此类说明仅仅为对本发明的说明。附图简述以下的附图形成了本说明书的一部分，并且被包括以进一步显示本发明的某些方面。通过结合本文中所示的具体实施方案的详细说明参考一个或更多个这些附图，可以更好地理解本发明。

图1-a图示了在尿中排泄的阿仑膦酸钠的总剂量的百分率与每次给药的癸酸钠(ClO)的量之间的关系。图l_b和I-C分别图示了含有不同量的ClO的片剂的ClO的溶解曲线。图1-b显示了 ClO在磷酸盐缓冲液pH 6. 8中的溶解曲线，其表示为每一片剂释放的ClO的％。图1-c显示了 ClO在磷酸盐缓冲液pH 6. 8中的溶解曲线，其表示为每一片剂释放的ClO的量。图1-d图示了体内性能[尿中排泄的阿仑膦酸钠的％ ]和体外性能[在磷·酸盐缓冲液pH 6. 8中在T = 20分钟时释放的阿仑膦酸钠的量(USP Paddle Apparatus (美国药典桨装置)，50印111，371，9001^，2小时于0. INHCl中)]之间的相关性。图l_e图示了体内性能(尿中排泄的阿仑膦酸钠％ )和体外性能(在磷酸盐缓冲液PH 6. 8中在T =20 分钟时释放的 ClO 的量(USP Paddle Apparatus，50rpm，37°C，900mL，2 小时于 0. IN HCl中)之间的相关性。图2显示了包括不同赋型剂的片剂的崩解时间。图3 (a)图示了片剂的唑来膦酸在EXP1414中的溶解曲线。图3 (b)图示了片剂的唑来膦酸在EXP 1415中的溶解曲线。图4(a)图示了片剂的ClO在EXP 1414中的溶解曲线。图4(b)图示了的片剂的ClO在EXP 1415中的溶解曲线。图5(a)图示了片剂的唑来膦酸在EXP 1427和1428中的溶解曲线。图5 (b)图示了的片剂的唑来膦酸在EXP 1427和1428中的一阶导数曲线。图6 (a)图示了片剂的ClO在EXP 1427和1428中的溶解曲线。图6 (b)图示了片剂的ClO在EXP 1427和1428中的一阶导数曲线。图7 (a)图示了片剂的唑来膦酸和ClO在EXP 1427和1428中的溶解曲线。图7 (b)图示了片剂的唑来膦酸和ClO在EXP 1427中的溶解曲线。图7(c)图示了片剂的唑来膦酸和ClO在EXP 1428中的的溶解曲线。图8(a)和8(b)图示了包括山梨糖醇的片剂中的阿仑膦酸盐和ClO的溶解曲线。图8(c)显示了包括山梨糖醇的片剂的阿仑膦酸盐和ClO的一阶导数分析。图9(a)图示了包括山梨糖醇的片剂的acyline和ClO的溶解曲线。图9 (b)显示了包括山梨糖醇的片剂的acyline和ClO的一阶导数分析。图10图示了醋酸奥曲肽和ClO的快速同时释放制剂的溶解曲线。图11图示了醋酸奥曲肽和ClO的非同时释放制剂的溶解曲线。图12图示了醋酸奥曲肽和ClO的延长同时释放制剂的溶解曲线。图13图示了醋酸奥曲肽和ClO的快速同时释放制剂、非同时释放制剂和延长同时释放制剂的对比溶解曲线。图14图示了醋酸奥曲肽和ClO的快速同时释放制剂、非同时释放制剂和延长同时释放制剂的对比奥曲肽血浆浓度曲线。具体说明现在关于本文中提供的说明和方法更详细地描述本发明的上述和其它方面。应该领会，本发明可具体化为不同的形式，并且不应解释为限于本文中阐述的实施方案。相反，提供这些实施方案使得本公开彻底而完全整，并且将本发明的范围充分传递给本领域的技术人员。本文中发明说明书中使用的术语仅是为了描述具体的实施方案的目的，且无意成为本发明的限制。如在本发明的实施方案的说明和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”意在也包括复数形式，除非上下文明显另有规定。而且，如本文中使用的，“和/或”指且包括一种或更多种相关所列举项目的任何和所有可能的组合。而且，如本文中使用的，当提及可测值例如化合物的量、剂量、时间、温度等时，术语“约”意图包括规定 的量的20%、10%、5%、1%、0. 5%或甚至0. I %的变化。应进一步该理解，术语“包括”和/或“包含”，在本说明书中使用时，规定了所述特征、整体、步骤、操作、元素和/或组分的存在，但不排除一个或更多个其他特征、整体、步骤、操作、元素、组分和/或它们的组合(group)的存在或加入。术语“基本上由...组成”(及语法变体)在应用于本发明的组合物时，是指该组合物可以含有附加的组分，只要该附加的组分不在实质上改变该组合物。术语“在实质上改变”，当应用于组合物是时是指，与由所列举的组分组成的组合物的效力相比，该组合物的疗效增高或降低至少约20%或更多。除非另有规定，所有术语，包括说明书中使用的技术和科学术语，具有与本发明所属领域中的普通技术人员通常理解的意义相同的意义。除非上下文另有指示，明确希望，本文中所述的本发明的各种特征能够以任意组合使用。例如，关于一个实施方案所述的特征还可以适用于本发明的其他实施方案和方面且可与本发明的其他实施方案和方面组合。而且，本发明还考虑了在本发明的一些实施方案中，可排除或省略本文中所述的任何特征或特征的组合。本文中提及的所有专利、专利申请和出版物全文通过引用并入。在术语发生冲突的情况下，以本说明书为准。I.药物组合物本发明的一个方面提供了药物组合物，当给药于胃肠道时，有效地为受试者提供治疗活性成分的治疗有效血液水平。该药物组合物包含、基本上由以下物质组成、或由以下物质组成(i)治疗有效量的治疗活性成分；(ii)至少一种水溶性增强剂；和(iii)糖。本发明的研究者发现了使口服本文中所述的药物组合物之后活性成分的生物利用率最大化的两个重要因素。第一个是，该治疗活性成分和该增强剂应该在药物组合物进入受试者的肠之后以基本上同样的速率同时释放。第二个是，该释放应该快速发生。由于这两个重要因素，可使增强剂与治疗活性成分之间的相互作用在胃肠道中最大化，这导致该治疗活性成分的生物利用率的最有利的改进。该改进的生物利用率允许使用比以前所需的剂量更低的剂量和/或对相同的剂量获得更有效的治疗。本申请的研究者还观察到，可通过体外测定治疗活性成分和增强剂从剂型的溶解速率和/或崩解速率来预测治疗活性成分和增强剂在体内的释放速率。如本文中使用的，术语“快速释放速率”定义为至少80%的治疗活性成分和增强剂在20分钟内从没有包衣的剂型的体外溶出度。在其它实施方案中，术语“快速释放速率”定义为，至少80%的治疗活性成分和增强剂在20分钟内从有包衣(例如，肠溶衣或其他类型的延迟释放或持续释放包衣)的剂型的体外溶解。在一个实施方案中，溶解在900mL pH6. 8磷酸盐缓冲液中在37°C下用USP Paddle Apparatus在50rpm下进行。在一个实施方案中，溶解试验包括酸处理的预备步骤(例如，2小时于0. IN HCl)。术语“没有包衣的剂型”是指一种剂型，其包含、基本由或者由本发明的药物组合物组成，在该剂型上不存在调节该剂型的组分的释放速率的任何类型的包衣(例如延迟释放或持续释放包衣)。在一个实施方案中，该剂型是片剂。或者，快速释放速率定义为至少95%的治疗活性成分和增强剂在40分钟内从没有包衣的剂型的体外溶出度。在另一个实施方案中，快速释放速率定义为至少70% (例如至少约75%或80% )的治疗活性成分和增强剂在40分钟内从具有包衣的剂型的体外溶出度。 如本文中使用的，术语“基本上同样地释放”定义为从没有包衣的剂型释放一定百分率的治疗活性成分所用的时间与释放相同百分率的增强剂所用的时间的比率是在约I. 3至约0.7的范围内。在其它实施方案中，术语“基本上同样地释放”定义为从具有包衣(例如肠溶衣或其他类型的延迟释放或持续释放包衣)的剂型释放一定百分率的治疗活性成分所用的时间与释放相同百分率的增强剂所用的时间的比率是在约I. 3至约0. 7的范围内。在一个实施方案中，溶解是在900mL pH 6. 8磷酸盐缓冲液中在37°C下用USP PaddleApparatus在50rpm下进行。在一个实施方案中，溶解试验包括酸处理的预备步骤(例如，2小时于0. IN HCl中)。例如，如果唑来膦酸(治疗活性成分)在约20分钟内具有80%的溶出度，癸酸钠(增强剂)在约14分钟至26分钟的范围内必须具有80%的溶出度，以便基本上是同样的。在一个实施方案中，该比率在约I. I到约0. 9的范围内。例如，如果唑来膦酸(治疗活性成分)在约20分钟内具有80%的溶出度，癸酸钠(增强剂)在约18分钟至约22分钟的范围内必须具有80%的溶出度。在一个实施方案中，没有包衣的剂型中的治疗活性成分和增强剂在37°C下在pH
6.8磷酸盐缓冲液中在少于约40分钟内具有至少约95%的基本上同样的溶出度。在另一个实施方案中，没有包衣的剂型中的治疗活性成分和增强剂在37°C下在pH 6. 8磷酸盐缓冲液中在少于约30分钟内具有至少约95%的基本上同样的溶出度。而且，在一个实施方案中，没有包衣的剂型中的治疗活性成分和增强剂在37°C下在pH 6. 8磷酸盐缓冲液中在少于约20分钟内具有至少约80%的基本上同样的溶出度。在另一个实施方案中，没有包衣的剂型中的治疗活性成分和增强剂在37°C下在pH 6. 8磷酸盐缓冲液中在少于约18分钟内具有至少约80%的基本上同样的溶出度。在又一个实施方案中，包衣剂型满足这些溶解速率。或者,还可以使用fl和f2值来比较治疗活性成分和增强剂的溶解曲线。Moore和Flanner (Pharm. Tech. 20(6) =64-74,1996)提出了使用两个因子fl和f2来比较两种组分的溶解曲线的独立于模型的数学方法，如下式所示。fl = {[St = 1n(Rt-Tt) ] / [St = :n Rj} 100f2 = 50 log{[l+(l/n) St = ARt-Tt)2]_a5 100}
本文中，Rt和Tt分别是参比物和试验品在各所选择的n个时点处溶解的累积百分率。相对标准偏差(RSD或％ RSD)是变异系数的绝对值，常常用百分率表示。计算％ RSD的公式可描述为％相对标准偏差=((阵列X的标准偏差)/ (阵列X的平均值))X 100 ;X是每一时间点所取的样品数。因子f I与两种曲线之间的平均差(average difference)成正比，而因子f2与两种曲线之间的均方差(average squared difference)成反比,强调所有时点中的较大的差异。因子f2测量两种曲线之间的相似性。由于测量的性质，fl被描述为差别因子(difference factor), f2被描述为相似因子(similarity factor)。当这两条溶解曲线相同时，fl = 0和f2 = 100。在所有被测的时间点处10%的平均差导致50的f2值。FDA已经设定f2值在50-100之间的公共标准来表示两种片剂的溶解曲线之间的相似性。普遍接受的的是，低于15的fl值表示相似。本文中含有的数据允许人们定义一组数据纳入标准，其适于确定一种剂型是否足够快地且与增强剂足够配合地释放治疗活性成分，以便使增强剂的作用适当地最大化。应用以下标准(I)每一曲线测定应该使用至少6个片剂；(2)能够使用平均溶解值来估计相似因子(使用平均数据，最早时间点的变异系数％不应该大于30%且在其它时间点不应该·大于20%);和(3)在计算中必须使用至少4个溶解值，它们没有一个能够是0，且其中仅仅一个能够大于85%溶出度。对于治疗活性成分和增强剂必须使用相同的时间点。因此，不可能同时满足增强剂和治疗活性成分二者的所有溶解标准。在一个实例中，对于发生非同时释放的制剂，可能需要曲线之一(较快的组分)具有多于一个大于85%的值。在另一个实例中，发生非同时释放的制剂，在相同的时间点两种曲线可能不能满足％ RSD要求，这是因为在该时间点，一种组分溶解的百分率显著低于另一种组分。Moore和Flanner独立于模型的数学方法已适合于比较增强剂和治疗活性成分的溶解曲线并定义同时释放。基本上相同的同时释放在本文中定义为小于15的fl值。为了质量控制的目的，用于比较具有不同配方的含有相同活性成分的片剂的，小于15的f I值被普遍接受为表示相似。50-100的f2值在在本文中定义为表示基本上同样的治疗活性成分和增强剂的同时释放。发明人不清楚任何人使用这类方法来优化并确保适当地配制口服吸收增强剂与活性药物物质，以确保适当的增强剂性能。在一些实施方案中，对于fl和f2分析，时点的数量可以是4、5、6、7、8或9或更多。本领域的技术人员会理解，即使用以上定义的标准，也可以通过改变取样点的数量和/或时间间隔、它们在溶解曲线上的位置和其它变量来操纵fl和f2值。因此，fl和f2计算是比较不同制剂的溶解曲线以及证明本文中所述的药物组合物的性质的工具。此外，fl和f2计算还可以用作比较在一种制剂内增强剂和治疗活性成分释放的工具。本发明的范围不应限于n和f2的精确值。在本发明的一个实施方案中，增强剂和治疗活性成分的溶解曲线的fl值低于约25，例如，低于约20、15、10或5。在本发明的其它实施方案中，增强剂和治疗活性成分的溶解曲线的f2值是至少约50，例如，至少约55、60、65、70、75、80、85、90或95。对于速溶性药物组合物，崩解速率可以预测溶解行为，因为该剂型的药物组合物的崩解可能是溶解的限速步骤。如在用于无包衣片剂的EP2. 9. I专刊“片剂和胶囊的崩解”中所述的那样实施用于测试本文中所述的药物组合物的剂型的崩解试验。该提纲推荐使用水。用于试验的温度是37摄氏度。根据本发明的一些方面，本文中所述的药物组合物提供了相对快的崩解速率。在一个实施方案中，无包衣的剂型中的药物组合物具有在37°C下少于约15分钟的崩解时间。在另一个实施方案中，无包衣的剂型中的药物组合物具有在37°C下少于约10分钟的崩解时间。如本文中使用的，术语“治疗活性成分”，其可以与“活性成分”互换地使用，是指具有有益的生物效应，优选在疾病或异常生理状况的治疗中的治疗效应的任何化合物、复合物或组合物。该术语还包括在本文中具体提到的那些活性剂的药学上可接受的、药理学活性衍生物，包括但不限于盐、酯、酰胺、前药、活性代谢物、异构体、片段、同型物等。当使用术语“治疗活性成分”或“活性成分”时以及当具体地识别特定活性剂时，应该理解的是，申请人意图包括活性剂本身以及药学上可接受的、药理学活性盐、酯、酰胺、前药、活性代谢物、异构体、片段、同型物等。本发明的治疗活性成分包括适合于经由口服途径给药于动物包括人的任何活性 成分。术语“活性成分”还明确地包括经由口服途径吸收差的那些实体，包括亲水性药物或大分子药物例如肽、蛋白质、寡糖、多糖或激素，激素包括但不限于胰岛素，降血钙素，降血钙素基因调节蛋白，心房利钠蛋白，集落刺激因子，倍泰龙(betaseron)，促红细胞生成素(EPO)，干扰素，生长激素，促生长素，生长抑素，类胰岛素生长因子(生长调节素)，黄体生成素释放激素(LHRH)，组织型纤溶酶原激活物(TPA)，促甲状腺素释放激素(TRH)，生长激素释放激素(GHRH)，抗利尿激素(ADH)或加压素以及其类似物例如去氨加压素，甲状旁腺激素(PTH)，催产素，雌二醇，生长激素包括人生长激素，醋酸亮丙瑞林，醋酸戈舍瑞林，那法瑞林(naferelin)，布舍瑞林，第八因子，白介素例如白介素_2及其类似物和抗凝剂如肝素、类肝素、低分子量肝素(LMWH)、水蛭素及其类似物，二膦酸盐包括阿仑膦酸盐、氯甲双磷酸盐、羟乙二磷酸盐、伊卡膦酸盐、伊班膦酸盐、米诺膦酸盐、帕米膦酸盐、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐和唑来膦酸盐、五糖包括抗凝血五糖、被膜抗原、佐剂等。在一些实施方案中，活性成分是胰高血糖素样肽I (GLP-I)、其类似物或激动剂，例如艾塞那肽、利拉糖肽。在一些实施方案中，该治疗活性成分是低分子量肝素。在一个实施方案中，该低分子量肝素选自帕肝素(parnaparin)、磺达肝素(fondaparinux)、那屈肝素(nardroparin)、舍托肝素(certroparin)、亭扎肝素(tinzaparin)、达肝素(daltaparin)、或依诺肝素(enoxoparin)。在另一个实施方案中，治疗活性成分是亲水性药物。如本文中使用的，术语“亲水性药物”定义为水中溶解性大于1% (w/v)且在非极性有机溶剂如乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲苯或烃中几乎不溶的药物。在一个实施方案中，活性成分是二膦酸盐或其药学上可接受的盐。在其它实施方案中，活性成分选自阿仑膦酸盐、氯甲双磷酸盐、羟乙二磷酸盐、伊卡膦酸盐、伊班膦酸盐、米诺膦酸盐、帕米膦酸盐、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐、唑来膦酸盐，或它们的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，活性成分是阿伦膦酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，活性成分是唑来膦酸或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，治疗活性剂可以包括GnRH相关化合物，包括GnRH拮抗剂和GnRH激动剂。在一些实施方案中，本发明可应用于GnRH拮抗剂。在一些实施方案中，本发明包括但不限于以下 GnRH 拮抗剂acyline (Ac_D2Nal-D4Cpa-D3Pal_Ser4Aph (Ac)-D4Aph(Ac)-Leu-ILys-Pro-DAla-NH2)、乙酸基-[2-蔡基]-D-Ala_D-p-氣-Phe-0 -[3-批唳基]-D-Ala-Ser-N e -[烟酸基]_Lys_N e -[烟酸基]-D-Lys-Leu-N e -[异丙基]-Lys-Pro-D-Ala-NH2 (在本文中也称为抗排卵肽(Antide))、乙酰基_D2Nall、D4ClPhe2、D3Pal3、ARg5、Dglu6 (AA)(在本文中也称为 NalGlu)、乙酰基 _D2Nal_D4CIPhe-D3Pal-Ser-Aph(Ac)-D-Aph(Ac)-Leu-Lys(Ipr)-Pro-D-Ala-NH2> 阿巴瑞克(Abarelix)(Specialty European Pharma,德国杜塞尔多夫)、Nal-Lys、Synarel (醋酸那法瑞林鼻喷液)(Searle, Peapack, N. J.)、力口尼瑞克(Ganirelix) (Orgalutron/Antagon) (Organan,West Orange, N.J.)、西曲瑞克(Cetrorelix)I (Aeterna Zentaris Inc,德国法兰克福)、西曲肽(Cetrotide)、Azaline B、在5和6位上引入对-脲基-苯丙氨酸的新一代长效GnRH 类似物(例如地加瑞克)、FE200486、Ac-D2Nal-D4Cpa-D3Pal-Ser_4Aph (L-氢化乳清基(hydroorotyl)) _D4Aph (氨甲酸(carbarnoyl))-Leu-ILys-Pro-DAla-NH2 (其乙酸盐是FE200486)、Ac-D2Nal-D4Cpa-D3Pal-Ser-4Aph(Atz)_D4Aph(Atz)-Leu-ILys-Pr o-DAla-NH2，其中Atz是3'-氨基-1H-1' ,2' A'-三唑-5'-基，以及美国专利第5，506，207、5，821，230、5，998，432、6，156，772、6，156，767,6, 150，522,6, 150，352,6, 147，088、6，077，858,6, 077，847,6, 025，366,6, 017，944,6, 004，984,6, 214，798、和 6，875，843 号中所述的拮抗剂。在一些实施方案中，至少一种GnRH拮抗剂选自acyline、阿巴瑞克、柳氮磺批唳(azaline)B、西曲瑞克、加尼瑞克、替维瑞克、地加瑞克、抗排卵肽、orntide和美国专利第7，098，305号中所述的GnRH拮抗剂。在一些实施方案中，活性成分是HDAC抑制剂。如本文中使用的，术语“组蛋白脱乙酰基酶”和“HDAC”意图指从组蛋白的N端处的赖氨酸残基的a，e-氨基上脱除乙酰基的酶家族的任何一种。除非上下文另外有指出，术语“组蛋白”意图是指来自任何物种的任何组蛋白，包括!11、1124、1128、113、114和册。组蛋白脱乙酰基酶可包括I类和II类酶，并且还可以是人来源的，包括但不限于 HDAC-1、HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC-7和HDAC-8。在一些实施方案中，组蛋白脱乙酰基酶来源于原生动物、细菌或真菌来源。如本文中使用的，术语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”和“HDAC抑制剂”意图是指能够与组蛋白脱乙酰基酶相互作用并抑制其酶活性的化合物。短语“抑制组蛋白脱乙酰基酶酶活性”是指降低组蛋白脱乙酰基酶从组蛋白脱除乙酰基的能力。在一些实施方案中，组蛋白脱乙酰基酶活性的此类降低是至少约50%，至少约75%，或至少约90%。在其它实施方案中，组蛋白脱乙酰基酶活性降低至少95%或至少99%。合适的HDAC抑制剂包括但不限于，短链脂肪酸例如丁酸酯、苯基丁酸酯、丁酸特戊酰氧基甲酯、N-羟基-4-(3-甲基-2-苯基-丁酰氨基)-苯甲酰胺、4-(2，2_ 二甲基-4-苯基丁酰氨基)-N-羟基苯甲酰胺、丙戊酸盐和丙戊酸；异羟肟酸及其衍生物如辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)及其衍生物、oxamflatin、间-羧基肉桂酸二羟基酰胺、辛二酰双异羟肟酸盐(SBHA)、烟酰胺、scriptaid(SB-556629)、scriptide、splitomicin、lunacin、ITF2357、A-161906、NVP-LAQ824、LBH589、N-羟基-N' -3-吡啶基辛二酰胺(pyroxamide)、CBHA、3-CI-UCHA、SB-623、SB-624、SB-639、SK-7041、丙烯酰胺(propenamide)例如 MC 1293、芳酰基吡咯基羟基酰胺例如APHA化合物8，以及曲古抑菌素例如曲古抑菌素A和曲古抑菌素C ;环状四肽例如 trapoxins、罗米地新、HC-毒素、。11131117(10(3；[11、(1;[116七61'0卩6卩1:;[11、肝-3161、071-1、071-2、apicidin、缩酌 酸妝(depsipeptide) (FK228)、FR225497、FR901375、spiruchostatins 例如spiruchostatin A、spiruchostatin B 和 spiruchostatin C、sal inamides 例如 sal inamideA和sal inamide B,以及含有环状异羟肟酸的肽(CHAPs);苯甲酰胺例如M344、MS-275、CI-994 (N-acetyldinaline)、泰克地那林(tacedinaline)和 sirtinol ;三环内酸胺和石黄内酰胺衍生物；有机硫化合物例如二硫化二烯丙基和萝卜硫烧(sulforaphane);亲电子酮例如a-酮酰胺和三氟甲基酮；庚二酰苯胺(pimeloylanilide)邻-氨基苯胺(PAOA)；depudecin ；psammaplins ；tubacin ;姜黄素；histacin ;6_ 氯-2,3,4,9-四氢-IH-咔唑甲酰胺、CRA-024781 ；CRA-026440 ；CG1521 ；PXD101 ;G2M_777、CAY10398、CTPB 和MG⑶0103。术语“HDAC抑制剂”还包括它们的所有同型物和形式，包括旋光纯对映异构体或对映异构体的混合物、外消旋体或其它以及它们的所有药学上可接受的衍生物形式。在一个实施方案中，该HDAC抑制剂是缩酹酸肽(depsipeptide)。在一个实施方案中，活性成分选自生长抑素、善得定LAR(醋酸奥曲肽)、 Forteo (特立帕肽)、健择(Gemzar)(吉西他滨)、由必新(ubicin)(达托霉素)、Treanda (苯达莫司汀)、维生素B12 (氰钴氨素)、维生素D3、Avonex (干扰素P -Ia)、万珂(硼替佐米)、以及人生长激素。在一个实施方案中，活性成分是铁配合物。如本文中使用的，“铁”配合物包括其任意氧化状态和与任何盐结合的铁(Fe)。“亚铁”是指具有+2电荷的铁(在本领域中也表示为Fe2+、F++、铁(II))。“高铁”是指具有+3电荷的铁(在本领域中也表示为Fe3+、F+++、铁(IID)0示例性亚铁盐和高铁盐包括但不限于，硫酸亚铁、硫酸铁、富马酸亚铁、富马酸铁、琥珀酸亚铁、琥珀酸铁、葡萄糖酸亚铁、葡萄糖酸铁等。其他示例性的配合物还包括在PCT公开第W0/2005/041928中所述的那些。在一个实施方案中，该“铁”配合物可以是螯合物或盐的形式。实例包括但不限于焦磷酸铁和EDTA铁钠。如本文中使用的，术语“活性成分”包括它们的所有形式，包括旋光纯的对映异构体或对映异构体的混合物、外消旋体或其它以及衍生形式例如盐、酸、酯等。可以按任何合适的相态来提供活性成分，包括作为固体、液体、溶液、悬浮液等。当以固体颗粒形式提供时，颗粒可以具有任何合适的尺寸或形态，并且可以采用一种或更多种结晶、半结晶和/或无定形形式。如本文中使用的，“治疗有效量的治疗活性成分”是指在动物中引起治疗有用反应的活性成分的量。在一些实施方案中，该动物是哺乳动物。在一些实施方案中，该动物是人。如本文中使用的，术语“增强剂”是指水溶性化合物(或化合物的混合物)，其能够增强治疗活性成分的输送(例如，吸收)，特别是亲水性和/或大分子治疗活性成分穿过动物例如人的胃肠道。如本文中使用的，术语“水溶性”定义为在室温下可以约0. 5mg/ml例如lmg/ml或10mg/ml的浓度在水中溶解或溶混的化合物。增强剂非限制地包括表面活性剂、脂肪酸、中链甘油酯、留族去污剂，酰基肉毒碱和烷酰基胆碱、N-乙酰化a -氨基酸和N-乙酰化非-a -氨基酸例如8- [N- (2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠(SNAC)和10- [N- (2羟基苯甲酰基)氨基]癸酸钠(SNAD)，和脱乙酰壳多糖和其它粘膜粘附聚合物，以及这些化合物的盐和衍生物。在一些实施方案中，增强剂是水溶性化合物，其当口服给药时，在包含治疗活性成分的药物组合物中与在不包含增强剂的药物组合物中比较，使治疗活性成分的生物利用率提高了至少5%，例如，至少10、20、30、40或50%。
在一些实施方案中，增强剂是具有4-20个碳原子的碳链长度的中链脂肪酸或中链脂肪酸的盐、酯、醚或衍生物。在一些实施方案中，增强剂是具有6-20个碳原子的碳链长度的中链脂肪酸或中链脂肪酸的盐、酯、醚或衍生物。在一些实施方案中，碳链长度是8至14个碳原子。在一些实施方案中，增强剂是具有6-20个碳原子的碳链长度的中链脂肪酸或中链脂肪酸的盐、酯、醚、或衍生物；附带条件是(i)在增强剂是中链脂肪酸的酯时，所述6-20个碳原子的链长度涉及羧酸酯的链长度，并且(ii)在增强剂为中链脂肪酸的醚时，至少一个烷氧基具有6-20个碳原子的碳链长度。在另一个实施方案中，增强剂是中链脂肪酸或中链脂肪酸的盐、酯、醚或衍生物，该中链脂肪酸在室温下为固体且具有8-14个碳原子的碳链长度；附带条件是(i)在增强剂是中链脂肪酸的酯时，所述8至14个碳原子的链长度涉及羧酸酯部分的链长度，并且(ii)在增强剂是中链脂肪酸的醚时，至少一个烷氧基具 有8至14个碳原子的碳链长度。在一些实施方案中，增强剂是中链脂肪酸的钠盐。在另一个实施方案中，中链脂肪酸具有8至14个碳原子的碳链长度。在一些实施方案中，钠盐在室温下是固体。在另一个实施方案中，增强剂选自辛酸钠、癸酸钠(还描述为“C10”)和月桂酸钠。在一些实施方案中，增强剂是癸酸钠。在美国专利申请公开第2003/0091623中进一步描述了增强剂，该申请全文通过引用并入。在一些实施方案中，增强剂是存在于组合物中的唯一吸收增强剂。如本文中使用的，“中链脂肪酸的衍生物”包括具有至少一条长度为4至20个碳原子的碳链的脂肪酸衍生物。该碳链可以以各种饱和度为特征。换句话说，碳链例如可以是完全饱和的或部分不饱和的(即，含有一个或更多个碳-碳多重键)。术语“脂肪酸衍生物”意图包括酰基衍生物例如酯、酰基卤、酸酐、酰胺和亚硝酸盐，以及醚和甘油酯例如甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯。术语“脂肪酸衍生物”意图进一步包括中链脂肪酸，其中与酸基(或衍生物)相反的碳链的一端也用上述部分之一(即，酯、酰基卤、酸酐、酰胺、腈、醚和甘油酯部分)官能化。此类双官能脂肪酸衍生物因此包括例如二酸和二酯(官能部分为相同的种类)和包含不同官能部分的双官能化合物，例如氨基酸和氨基酸衍生物(例如中链脂肪酸，或者其酯或盐，其在与酸(或其酯或盐)相反的脂肪酸碳链的一端包含酰胺部分)。在一些实施方案中，中链脂肪酸的衍生物具有至少20%的衍生出该中链脂肪酸衍生物的中链脂肪酸的吸收增强活性，例如，至少30 %、40 %、50 %、60 %、70 %、80 %或更高的吸收增强活性。任何合适的量的增强剂都可以引入本文中所述的组合物中。然而，在一些实施方案中，增强剂的重量百分率在一个剂量单位中是药物组合物的总重量的至少约50%。在另一个实施方案中，增强剂的重量百分率在一个剂量单位中是药物组合物的总重量的至少约60%。在一个实施方案中，增强剂的量是在一个剂量单位中至少约2. Ommol。在一些实施方案中，增强剂的量是在一个剂量单位中至少约2. 5mmol。而且，在一个实施方案中，增强剂的量是在一个剂量单位中至少约3. 5mmol。在一些实施方案中，增强剂(例如，癸酸钠)的量是至少约400mg (约2. 06mmol的癸酸钠)。在一个实施方案中，增强剂(例如癸酸钠)的量是至少约550mg(约2. 8mmol的癸酸钠)。在一些实施方案中，增强剂(例如，癸酸钠)的量是至少约700mg (约3. 6mmol的癸酸钠)。如本文中使用的，“治疗有效量的增强剂”是指允许经由口服吸收治疗有效量的治疗活性成分的增强剂的量。已经表明，增强剂在改进吸收不良的药物的胃肠吸收中的效力取决于给药部位，最佳的递送部位取决于药物和增强剂。糖类作为稀释剂广泛用于药物制剂，但未知具有崩解性质。然而，已经发现，包括糖(例如山梨糖醇或甘露糖醇)的制剂比没有糖的制剂明显更快地崩解。当掺入有效量的水溶性生物利用率增强剂时，用糖制备的片剂一般更快地崩解。甚至令人惊讶地发现，由具有崩解性质的粘合剂制备的一些增强剂制剂比具有糖的增强剂制剂更慢地崩解。糖在本发明的药物组合物中的存在还可以影响活性成分和水溶性增强剂组分的溶解速率。已经发现，糖(例如，山梨糖醇)的存在可以为活性剂和水溶性增强剂提供基本上同样的溶解速率，其中在没有糖的存在下，这些组分的溶解速率可以明显不同。尤其，糖(例如，山梨糖醇)在具有二膦酸盐(例如，阿仑膦酸盐或唑来膦酸)和水溶性增强剂(例如，本文中定义的脂肪酸增强剂，例如Cltl脂肪酸，例如癸酸钠)的制剂中的存在可以促成二膦酸盐活性成分和该水溶性增强剂的基本上同样的溶解速率。任何合适的糖都可以包括在本发明的组合物中。如本文中使用的，用于本发明的“糖”包括糖醇、单糖、二糖和寡糖。示例性的糖醇包括但不限于，木糖醇，甘露糖醇，山梨糖 醇，赤藓醇，乳糖醇，戊糖醇和己糖醇。示例性的单糖类包括但不限于，葡萄糖，果糖，醛糖和酮糖。示例性的二糖包括但不限于，蔗糖，异麦芽糖，乳糖，海藻糖和麦芽糖。示例性的寡糖包括但不限于，麦芽三糖，棉子糖和麦芽四糖。在一些实施方案中，糖是山梨糖醇，甘露糖醇或木糖醇。在一些实施方案中，糖是山梨糖醇。在一些实施方案中，糖是蔗糖。在一些优选的实施方案中，糖并入水溶性增强剂例如脂肪酸增强剂，例如C4-C2tl、例如C8-C14，例如Cltl脂肪酸增强剂或其盐或衍生物，例如癸酸钠混合。糖类的包括对于包含二膦酸盐例如阿仑膦酸盐或唑来膦酸的组合物也是优选的。在一些实施方案中，包含与脂肪酸增强剂(例如，如上所述的脂肪酸增强剂)和二膦酸盐活性成分(例如，如上所述的二膦酸盐)结合糖(例如，如上所述的糖，例如山梨糖醇或甘露糖醇)的组合物是特别优选的。尤其是，已经发现，唑来膦酸和Cio脂肪酸的溶解速率在山梨糖醇的存在下得到显著改进。在本发明的组合物中，可以添加任何合适的量的糖。在本发明的一些实施方案中，增强剂和糖的比率可以调节，以达到所得药物组合物的所需的溶解速率和/或压缩性。在一些实施方案中，增强剂和糖的重量百分率的比率是大约2 1-20 1，例如，约2 I、3 : 1、4 : 1、5 1、6 1、7 1、8 1、9 UlO 1、11 1、12 1、13 1、14 I、15 1、16 1、17 1、18 1、19 1,20 I或其中任何范围。然而，根据一些实施方案，增强剂和糖的重量百分率的比率为大约3 I至6 I。另外，在另一个实施方案中，增强剂和糖的重量百分率的比率为大约5 I。在一个实施方案中，增强剂和糖的重量百分率的比率为大约4 I。在本发明的组合物中可以使用任何合适等级的糖。然而，在一些实施方案中，糖类的等级的选择可取决于特定等级的糖类的粒度分布(PSD)。而且，在另一个实施方案中，特定等级的糖可影响所得药物组合物的特性，例如溶解速率或压缩性。在一些实施方案中，糖的等级的选择取决于其他赋型剂和治疗活性成分的PSD。在一些实施方案中，糖是Parteck150直接可压缩的山梨糖醇。在其它实施方案中，糖是Parteck SI 400 (MERCK KGaA，德国达姆施塔特)。本发明的药物组合物可以包含一种或更多种辅助的赋型剂，例如速率控制聚合物材料、稀释剂、润滑剂、崩解剂、增塑剂、防粘剂、不透明剂、助流剂、颜料、调味剂等。如本领域的技术人员所领会的，赋型剂及其相对量的确切选择将在某种程度上取决于最终的剂型。合适的稀释剂包括例如药学上可接受的惰性填料，例如微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、糖和/或任何上述物质的混合物。稀释剂的实例包括微晶纤维素例如以商标Avicel (FMC Corp.，Philadelphi a, Pa.)，例如 Avicel pH101、Avicel pH102 和 Avicel pH112出售的那些；乳糖,例如乳糖一水合物,无水乳糖和Pharmatose DCL21 ;磷酸氢I丐,例如Emcompress ;甘露糖醇；淀粉；山梨糖醇；蔗糖；葡萄糖；以及它们的组合和混合物。合适的润滑剂，包括作用于有待压缩的粉末的流动性的试剂，例如是胶体二氧化硅例如Aerosil 200 ;滑石；硬脂酸；硬脂酸镁；硬脂酸钙；以及它们的组合和混合物。适合的崩解剂包括例如轻度交联的聚乙烯基吡咯烷酮、玉米淀粉、马铃薯淀粉、玉蜀黍淀粉和改性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉羟基乙酸钠以及它们的组合和混合物。如本文中使用的，术语“速率控制聚合物材料”包括能够控制或阻止活性成分从本发明的固体口服剂型中释放的亲水性聚合物、疏水性聚合物和亲水性和/或疏水性聚合物的混合物。合适的速率控制聚合物材料包括选自羟烷基纤维素例如羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；聚(乙烯)氧化物；烷基纤维素例如乙基纤维素和甲基纤维素；羧甲基纤维素；亲水性纤维素衍生物；聚乙二醇；聚乙烯吡咯烷酮；乙酸纤维素；醋酸丁酸纤维素；邻苯二甲酸醋酸纤维素；乙酸纤维素偏苯三酸酯；聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯；聚乙烯缩乙醛二乙氨醋酸酯(polyvinyl acetaldiethylamino acetate);聚(甲基丙烯酸烧基酉旨)和聚(乙酸乙烯酯)中的那些。其它合适的疏水性聚合物包括由丙烯酸或甲基丙烯酸及它们的相应的酯衍生的聚合物和/或共聚物、玉米蛋白、蜡、虫胶和氢化植物油。在本发明的实施中特别有用的是聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸和聚甲基丙烯酸酯聚合物，例如以Eudragit商标(Rohm GmbH,德国达姆施塔特)出售的那些,具体地Eudragit^uEiidragitCHEudragitt RL和Eudragit RS包衣材料及它们的混合物。这些聚合物的一些能够作为延迟释放聚合物以控制在其中释放药物的部位。它们包括聚甲基丙烯酸酯聚合物例如以Eudragit商标(Rohm GmbH,德国达姆施塔特)出售的那些,具体地卜:udragtt L、Eudragit 1.0S、Eudragit RL和Eudragit RS包衣材料及它们的混合物。根据本发明的药物组合物可以是片剂、颗粒、多粒子、胶囊、丸粒、小片剂，胶囊化的丸粒，胶囊化的小片剂，胶囊化的微粒，或粘膜粘附形式的剂型(例如，片剂或胶囊)。在一个实施方案中，该药物组合物可以是无包衣的剂型(例如，片剂)。在一些实施方案中，药物组合物为延迟释放剂型，其最大程度减少活性成分和增强剂在胃里的释放，因此使其中的局部增强剂浓度的稀释最小化，并且在肠中释放药物和增强剂。在其它实施方案中，药物组合物为延迟释放速效(rapid onset)剂型。此类剂型最大程度减少活性成分和增强剂在胃里的释放，因此使其中的局部增强剂浓度的稀释最小化，但一旦达到肠内的适当部位，快速释放活性成分和增强剂，通过使活性成分和增强剂在吸收部位的局部浓度最大化，从而使渗透性不良的活性成分的递送最大化。在一些剂型中，该药物组合物为片剂的形式。如本文中使用的，术语“片剂”包括但不限于，速释(IR)片剂，缓释(SR)片剂，骨架片，多层片，多层骨架片，延长释放片剂，延迟释放片剂和脉冲释放片剂，它们的任何一种或全部可任选用一种或更多种包衣材料包衣，该包衣材料包括聚合物包衣材料，例如肠溶衣、速率控制包衣、半渗透性的包衣等。术语“片剂”还包括渗透递送体系，其中药物化合物与osmagent(以及任选地其它赋型剂)合并，并用半透膜包衣，该半透膜限定孔，药物化合物可以通过该孔释放。在一些实施方案中，本发明的药物组合物选自IR片剂、SR片剂、包衣IR片剂、骨架片、包衣骨架片、多层片、包衣多层片、多层骨架片和包衣多层骨架片。还有，在一些实施方案中，药物组合物为肠溶包衣片剂剂型。在其它实施方案中，药物组合物为肠溶包衣速效片剂剂型。在一些实施方案中，本发明的药物组合物可以为胶囊固体口服剂型的形式。在一些实施方案中，本发明的胶囊固体口服剂型选自速释胶囊、缓释胶囊、包衣速释胶囊和包衣缓释胶囊包括延迟释放胶囊。还有，在另一个实施方案中，胶囊剂型为肠溶包衣胶囊剂型。在一些实施方案中，胶囊剂型为肠溶包衣速效胶囊剂型。如本文中使用的，术语“多粒子”是指许多离散颗粒、丸粒、小片齐U、和它们的混合物或组合。如果药物组合物为多粒子胶囊，此类硬或软明胶胶囊可以合适地用于容纳多粒子。或者，小袋可以合适地用于容纳多粒子。如果需要，可用含有速率控制聚合物材料的层·将多粒子包衣。根据本发明的一些实施方案的多粒子口服剂型可以包含具有不同的体外和/或体内释放特性的两种或更多种颗粒、丸粒或小片剂的群的共混物。例如，多粒子口服剂型可以包含容纳在合适的胶囊中的速释组分和延迟释放组分的共混物。或者，多粒子和一种或更多种辅助赋型剂可以压缩成片剂形式例如多层片剂。在一些实施方案中，多层片剂可以包含具有相同或不同释放特性的含有相同或不同水平的相同活性成分的两个层。在另一个实施方案中，多层片在各层中可以含有不同的活性成分。此类片剂，或者单层或者多层，可以任选用控制释放聚合物来包衣，以便提供附加的控制释放性能。还有，在一些实施方案中，本发明的多粒子剂型包含含有延迟释放速效小片剂的胶囊。在另一个实施方案中，多粒子剂型包括含有速释小片剂的延迟释放胶囊。在一些实施方案中，多粒子剂型包含含有延迟释放颗粒的胶囊。在另一个实施方案中，多粒子剂型包含含有速释颗粒的延迟释放胶囊。在任何上述实施方案的情况下，控制释放包衣(例如肠溶衣)可以应用于最终的剂型(胶囊、片剂、多层片剂等)。该控制释放包衣可以典型地包含如以上定义的速率控制聚合物材料。此类包衣材料的溶解特性可以是PH依赖性的或非pH依赖性的。在一些实施方案中，药物组合物可以是包衣的或非包衣的。在一些实施方案中，药物组合物是非包衣的。II.提供单一剂型的药物组合物的方法本发明的另一个方面涉及提供具有病人可接受的量的单剂量单位的本文中所述的药物组合物的方法。该方法包括将增强剂直接压缩或干法造粒，在制备该剂型之前不添加任何润湿剂。在一个实施方案中，本文中所述的方法进一步包含将经压缩的或造粒的增强剂与治疗活性成分和糖混合。在另一个实施方案中，单独压缩增强剂或将其造粒。在一个实施方案中，病人可接受的量是不多于大约I. 2g/每一剂量。在一些实施方案中，病人可接受的量是不多于大约I. Og/每一剂量。如本文中使用的，“直接压缩”的方法是指，其中将固体剂型中包含的粉末化组分直接压缩而不改变它们的物理性质的方法。在一些实施方案中，直接压缩法不包括任何润湿剂。如本文中使用的，“干法造粒”的方法是将各成分混合、将各成分压片(slug)、干筛、润滑和最终压缩各成分的方法。在一些实施方案中，混合步骤可以任选地包括润滑剂。根据本发明的一些实施方案，干法造粒法不包括任何润湿剂。当组分(或者活性成分或者赋型剂)具有足以被压片的粘合性质时，通常应用干法造粒法。优选地，干法造粒在根据本发明的药物组合物的制备中使用。尤其，当组合物包含水溶性增强剂例如脂肪酸增强剂(例如C4-C2tl、例如C8-C14,例如Cltl脂肪酸增强剂)或其盐或衍生物例如癸酸钠时，优选使用干法造粒。使用干法造粒对于包含二膦酸盐例如阿仑膦酸盐或唑来膦酸的组合物也是优选的。使用干法造粒法能提供改进的生物利用率和使活性剂更快地从药物组合物中释放，尤其在这些优选情况下。改进的生物利用率可归因于在使用干法造粒制备的一个片剂中包含更多癸酸钠的能力和由通过干法造粒制备的片剂所提供的更快速的溶解。因此，干法造粒是经由水溶性增强剂的给药来提高吸收的优选的制造技术。III.治疗方法 本发明的另一个方面提供治疗和/或预防医学病症的方法，当给药于受试者的胃肠道时，有效地为受试者提供治疗活性成分的治疗有效血液水平，所述方法包括将本文中所述的药物组合物口服给药于受试者。用于医学病症的治疗和/或预防的药物组合物也被考虑，尤其在该使用包括将组合物给药于受试者的胃肠道以提供治疗活性成分的治疗有效血液水平时。在一些实施方案中，治疗活性成分是二膦酸盐化合物。医学病症能够是二膦酸盐化合物可为其提供治疗、预防或诊断益处的任何症病。示例性的医学症病包括但不限于，骨质疏松症、类风湿性关节炎、骨折、过度骨吸收、骨癌和它们的组合。在一个实施方案中，治疗活性成分是GnRH拮抗剂。医学病症能够是其中GnRH拮抗剂可为其提供治疗、预防或诊断益处的任何病症。示例性的医学病症包括但不限于，人或动物受试者内的性激素依赖性疾病例如良性前列腺增生、前列腺癌、雌激素依赖性乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫内膜异位症和性早熟以及节育。在一个方面，治疗活性成分是多肽或蛋白质活性成分。医学病症可以是多肽或蛋白质为其提供治疗、预防或诊断益处的任何疾病。可通过本发明治疗、预防或诊断的医学病症的实例非限制地包括充血性心力衰竭、败血症、疫苗(例如，莱姆病疫苗)、慢性丙型肝炎、癌症(例如，毛细胞白血病、慢性粒性白血病、恶性黑色素瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、HER2-阳性转移性乳腺癌、急性淋巴母细胞性白血病、B细胞慢性淋巴细胞性白血病)、AIDS相关性卡波济氏肉瘤、性病湿疣或生殖器疣、阵发性睡眠性血红蛋白尿、多发性硬化、皮肤损害、表面伤口、眼睛感染、HIV艾滋病、花椰菜样赘疣、严重失血、血容量过多、低蛋白血、成人和幼年型类风湿性关节炎、胰腺外分泌功能障碍和胃泌素瘤的诊断、用于减少围手术期失血的预防和对输血的需要、囊状纤维变性、慢性胰腺炎、胰管阻塞、严重低血糖、胃肠成像、肝素诱发的血小板减少症、HIV诱发的体重减轻的预防、绝经后骨质疏松症、再水化、肾上腺皮质功能不全的筛选、慢性斑块状银屑病、血友病、颈部肌张力障碍(cervicaldystonia)、急性进行性透壁性心肌梗塞、肺栓塞、深静脉血栓形成、动脉血栓症或栓塞、动静脉插管堵塞、原发性胰岛素样生长因子缺陷、慢性皮肤溃疡、严重皮肤灼伤、疫苗佐齐U、糖尿病(I和II型)、肥胖症、代谢综合征X、冠状动脉血栓症、IV导管清除、法布里病(Fabry/ s disease)、颈部肌张力障碍、严重原发性腋窝多汗症、斜视、眼睑痉挛、由于化疗导致的血小板水平降低的增加、皮肤和皮肤结构感染、骨髓移植、血友病A和B中的出血性并发症、高雪氏病(Gaucher' s disease)、白细胞生成增加、中性粒细胞减少、粘多糖病VI型、诊断肝外恶性肿瘤、成像结肠直肠肿瘤、肢端肥大症、贫血、血管性血友病、因子XIII缺乏症、粘膜炎(口腔溃疡)、女性不育、弥漫性阻塞性肺气肿和侏儒症。在另一个实施方案中，医学病症包括但不限于，肢端肥大症、类癌瘤、血管活性肠肽瘤、骨质疏松症、卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、皮肤和结构感染、金黄色葡萄球菌血流感染、慢性淋巴细胞性白血病、慢性B细胞非霍奇金淋巴瘤、维生素B12缺乏(例如，素食者、吸收不良、低内因子、细菌或寄生虫感染)、多发性硬化 、多发性骨髓瘤、外套细胞淋巴瘤、生长激素缺乏、Prader-Willi综合征(PWS)、特纳综合征、自发性身材矮小症、和它们的组合。现在参照以下实施例来更详细地描述本发明。然而，给出这些实施例是为了说明的目的，并且这些实施例不应被解释为限制本发明的范围。
实施例实施例I通过湿法造粒与干法造粒制备的片剂的生物利用率的研究a.通过湿法造粒制备片剂在表1-a中提供通过湿法造粒制备的片剂的配方。该片剂按以下方式制备使用25%溶液将癸酸钠、阿仑膦酸一钠三水合物和PVP K30的干燥粉末混合物制粒。然后筛选颗粒，随后进行流化床干燥并磨碎颗粒。然后，将颗粒与气溶胶、甘露糖醇、交联聚维酮(polyplasdone)和硬脂酸共混。将共混的混合物压缩并包底衣。最后，将该混合物进行肠溶包衣。本发明的研究者尝试使用湿法造粒制备包括20mg阿仑膦酸盐和550mg ClO的片齐U。然而，该片剂由于不可接受的易碎性和包衣性质而没有通过崩解试验。观察到，为了使片剂具有可接受的包衣和易碎性质，通过湿法造粒制备的片剂中包含的Cio的最大量是大约 250mg-300mg/ 片剂。请注意在实施例I和2中。所有片剂都使用阿仑膦酸单钠盐三水合物制备。在表I (a)和I (b)中，阿伦膦酸的量是阿仑膦酸单钠盐三水合物的摩尔当量(7. 86mg阿仑膦酸单钠盐三水合物是6. Omg游离酸-阿伦膦酸的摩尔当量)。在提到阿仑膦酸钠或阿伦膦酸片剂的本文中含有的所有实施例和附图中，组合物含有阿仑膦酸钠，并且量表示为阿伦膦酸的摩尔当量。b.通过干法造粒制备片齐[I在表1-b中提供通过干法造粒制备的片剂的配方。该片剂按如下方式制备首先将癸酸钠和山梨糖醇(约293mg的Parteck SI 400)干拌混合。然后，对该干混合物实施压片工序。然后，将该混合物进行初始粉碎和磨碎。将该混合物与赋型剂共混，然后压缩并包底衣。最后，将该混合物进行肠溶包衣。在制备过程中，研究者发现，当对癸酸钠进行干法造粒时，在一个药片中可引入至少550mg癸酸钠。出乎意料的是，干法造粒产生比湿法造粒更致密的材料。
c.生物利用率数据的比较通过干法造粒制备的阿伦膦酸的片剂的生物利用率与通过湿法造粒制备的阿伦膦酸片剂的生物利用率进行比较。如在表1-a和1-b中所说明的，通过干法造粒制备的包 含550mg癸酸钠的片剂的生物利用率(尿中排泄的剂量％)与通过湿法造粒制备的包含总共500mg癸酸钠的两种片剂相比有显著改进。本发明的研究者认为，改进的生物利用率归因于在使用干法造粒制备的一个片剂中结合更多癸酸钠的能力以及如以下在实施例2中论述的通过干法造粒制备的片剂所提供的更快速的溶解。
权利要求
1.药物组合物，其在给药于胃肠道时，为受试者有效提供治疗活性成分的治疗有效的血液水平，所述药物组合物包括 (i)治疗有效量的治疗活性成分； (ii)至少一种水溶性增强剂；和 (iii)糖； 其中，在所述药物组合物进入受试者的肠之后，所述药物组合物提供了治疗活性成分和增强剂的快速释放；和 其中，无包衣剂型形式的药物组合物在20分钟内提供至少80%的治疗活性成分和增强剂的体外溶出度。
2.根据权利要求I所述的药物组合物，其中，无包衣剂型形式的药物组合物在18分钟内提供至少80%的治疗活性成分和增强剂的体外溶出度。
3.根据权利要求I所述的药物组合物，其中，无包衣的剂型形式的所述药物组合物在40分钟内提供至少95%的治疗活性成分和/或增强剂的体外溶出度。
4.根据权利要求I所述的药物组合物，其中，没有包衣的剂型形式的所述药物组合物在30分钟内提供至少95%的治疗活性成分和/或增强剂的体外溶出度。
5.根据权利要求I至4的任一项所述的药物组合物，其中，所述溶出度是在900mLpH6. 8磷酸盐缓冲液中在37°C下用USP Paddle Apparatus在50rpm下测定的。
6.一种药物组合物，其在给药于胃肠道时，有效地为受试者提供治疗活性成分的治疗有效血液水平，所述药物组合物包括 (i)一种治疗有效量的治疗活性成分； (ii)至少一种水溶性增强剂；和 (iii)糖； 其中，在所述药物组合物进入受试者的肠之后，所述药物组合物提供治疗活性成分和增强剂的基本上同样的释放速率；以及 其中，所述基本上同样的释放速率是指在体外溶解中从无包衣的药物组合物的剂型中释放某一百分率的治疗活性剂所需的时间与释放相同百分率的增强剂所需的时间的比率为约I. 3到约0.7。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，所述比率为大约I.I到约0. 9。
8.根据权利要求6或7所述的药物组合物，其中，所述溶出度是在900mLpH6. 8磷酸盐缓冲液中在37°C下用USP Paddle Apparatus在50rpm下测定。
9.根据权利要求6至8的任一项所述的药物组合物，其中，增强剂和治疗活性成分的溶解曲线的fl低于约15。
10.根据权利要求6至9的任一项所述的药物组合物，其中，所述增强剂和治疗活性成分的溶解曲线的f2是在约50到约100的范围内。
11.一种药物组合物，其在给药于胃肠道时，有效为受试者提供治疗活性成分的治疗有效血液水平，所述药物组合物包括 (i)治疗有效量的治疗活性成分； (ii)至少一种水溶性增强剂；和 (iii)糖；其中，在所述药物组合物进入受试者的肠之后，所述药物组合物提供治疗活性成分和增强剂的快速释放；以及 其中，在所述药物组合物进入受试者的肠之后，所述药物组合物提供治疗活性成分和增强剂的基本上同样的释放速率。
12.根据权利要求I至11的任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物当以无包衣的剂型存在时，具有在37°C下小于约15分钟的在水中的崩解时间。
13.根据权利要求I至12的任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物当以无包衣的剂型存在时，具有在大约37°C下少于约10分钟的在水中的崩解时间。
14.一种提供具有病人可接受的尺寸的单一剂量单位的口服药物组合物的方法，其中，所述组合物包含 (i)治疗有效量的治疗活性成分； (ii)至少一种水溶性增强剂；和 (iii)糖； 所述方法包括将所述增强剂直接压缩或干法造粒，在制备所述剂型之前不添加任何润湿剂。
15.根据权利要求14所述的方法，进一步包括将压缩的或造粒的增强剂与治疗活性成分和糖一起混合。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其中，所述增强剂单独压缩或造粒。
17.根据权利要求14至16的任一项所述的方法，其中，所述病人可接受的尺寸是不多于约1.2克/每剂量单位。
18.根据权利要求14至17的任一项所述的方法，其中，所述受试者可接受的尺寸是不多于约1.0克/每剂量单位。
19.一种治疗和/或预防医学病症的方法，其在给药于受试者的胃肠道时，有效地为受试者提供治疗活性成分的治疗有效血液水平，所述方法包括将权利要求1-13的任一项所述的药物组合物口服给药于该受试者。
20.根据权利要求I至19的任一项所述的药物组合物或方法，其中，所述糖选自山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、蔗糖、和它们的组合。
21.根据权利要求I至20的任一项所述的药物组合物或方法，其中，所述糖是Parteck150直接可压缩的山梨糖醇。
22.根据权利要求I至21的任一项所述的药物组合物或方法，其中，所述增强剂和糖的重量比为大约3 : I至6 : I。
23.根据权利要求I至22的任一项所述的药物组合物或方法，其中，所述增强剂和糖类的重量比为大约5 I。
24.根据权利要求I至22的任一项所述的药物组合物或方法，其中，所述增强剂和糖的重量比为大约4 I。
25.根据权利要求I至24的任一项所述的药物组合物或方法，其中，所述治疗活性成分是二膦酸盐化合物。
26.根据权利要求25所述的药物组合物或方法，其中，所述二膦酸盐化合物选自阿伦膦酸、氯甲双磷酸、羟乙二磷酸、伊卡膦酸、伊班膦酸、米诺膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、替鲁膦酸、唑来膦酸、和它们的药学上可接受的盐。
27.根据权利要求25所述的药物组合物或方法，其中，所述二膦酸盐化合物是阿伦膦酸、唑来膦酸、或它们的药学上可接受的盐。
28.根据权利要求I至24的任一项所述的药物组合物或方法，其中，所述治疗活性成分是低分子量肝素。
29.根据权利要求28所述的药物组合物或方法，其中，所述低分子量肝素选自帕肝素、磺达肝素、依诺肝素、那屈肝素、舍托肝素、亭扎肝素、达肝素和依诺肝素。
30.根据权利要求I至24的任一项所述的药物组合物或方法，其中，所述治疗活性成分是亲水性的或大分子药物。
31.根据权利要求I至24的任一项所述的药物组合物或方法，其中，所述治疗活性成分是促性腺激素释放激素拮抗剂。
32.根据权利要求31所述的药物组合物或方法，其中，所述治疗活性成分是acyline。
33.根据权利要求I至24的任一项所述的药物组合物或方法，其中，所述治疗活性成分是生长抑素。
34.根据权利要求I至24的任一项所述的药物组合物或方法，其中，所述治疗活性成分是醋酸奥曲肽。
35.根据权利要求I至34的任一项所述的药物组合物或方法，其中，所述增强剂是中链脂肪酸或中链脂肪酸的盐、酯、醚或衍生物，并且具有约4至约20个碳原子的碳链长度。
36.根据权利要求I至35的任一项所述的药物组合物或方法，其中，所述增强剂具有约8到约14个碳原子的碳链长度。
37.根据权利要求I至36的任一项所述的药物组合物或方法，其中，所述增强剂是中链脂肪酸的钠盐。
38.根据权利要求I至37的任一项所述的药物组合物或方法，其中，所述增强剂选自辛酸钠、癸酸钠和月桂酸钠。
39.根据权利要求I至38的任一项所述的药物组合物或方法，其中，所述增强剂是癸酸钠。
40.根据权利要求I至39的任一项所述的药物组合物或方法，其中，所述增强剂在一个剂量单位中以所述药物组合物的总重量的至少约50%的重量百分数存在。
41.根据权利要求I至40的任一项所述的药物组合物或方法，其中，所述增强剂在一个剂量单位中以所述药物组合物的总重量的至少约60%的重量百分数存在。
42.根据权利要求I至41的任一项所述的药物组合物或方法，其中，所述增强剂的量在一个剂量单位中是至少约2. Ommolo
43.根据权利要求I至42的任一项所述的药物组合物或方法，其中，所述增强剂的量在一个剂量单位中是至少约2. 5mmolo
44.根据权利要求I至43的任一项所述的药物组合物或方法，其中，所述增强剂的量在一个剂量单位中是至少约3. 5mmolo
45.根据权利要求I至44的任一项所述的药物组合物或方法，其中，将所述增强剂压缩或造粒，在制备所述药物组合物之前不添加任何润湿剂。
46.根据权利要求45所述的药物组合物或方法，其中，在制备药物组合物之前直接压缩所述增强剂。
47.根据权利要求45所述的药物组合物或方法，其中，在制备所述药物组合物之前将所述增强剂进行干法造粒。
48.根据权利要求I至47的任一项所述的药物组合物或方法，其中，所述组合物采用选自片剂、颗粒、多粒子、胶囊、丸粒、包胶囊的丸粒和包胶囊的微粒的剂型。
49.根据权利要求I至48的任一项所述的药物组合物或方法，其中，所述组合物进一步进行包衣、压缩和/或包装。
50.一种固体口服剂型，其包含权利要求I至49的任一项所述的药物组合物。
51.根据权利要求50所述的固体口服剂型，其为选自片剂、颗粒、多粒子、胶囊、丸粒、包胶囊的丸粒和包胶囊的微粒的形式。
52.根据权利要求19至49的任一项所述的方法，其中，所述医学病症选自骨质疏松症、类风湿性关节炎、骨折、过度骨吸收、骨癌、和它们的组合。
全文摘要
本发明提供了药物组合物，当其给药于胃肠道时，有效为受试者提供治疗活性成分的治疗有效血液水平。在一个方面，所述药物组合物包含治疗有效量的治疗活性成分；至少一种水溶性增强剂，例如，中链脂肪酸或中链脂肪酸的盐、酯、醚或衍生物，且具有约4至约20个碳原子的碳链长度；和糖。
文档编号A61K9/20GK102970979SQ201180016203
公开日2013年3月13日 申请日期2011年1月28日 优先权日2010年1月28日
发明者D.C.考夫兰, T.W.莱昂纳, B.亚当茨克, K.马迪根, E.奥图尔, A.库伦, J.欧哈拉 申请人:默里昂研究Iii有限公司