专利名称：针对梭状芽胞杆菌具有抗菌活性的化合物的制作方法
针对梭状芽胞杆菌具有抗菌活性的化合物本发明涉及新的式(I)化合物，其针对梭状芽胞杆菌属(Clostridium)细菌具有抗菌活性，尤其是产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens),还涉及包含这些化合物的药物组合物和制备这些化合物的化学方法。梭状芽胞杆菌属(Clostridium)是一种形成革兰氏阳性细菌的芽胞类，其在缺氧状态下生长，包括100个以上的种类。有四个主要种类对人及其它恒温动物的疾病负有责任肉毒梭菌(c其是在食物或伤口处产生毒素的有机体,导致肉毒中毒；艰难梭菌(C 其可以导致伪膜性肠炎、中毒性巨结肠和抗生素相关的腹泻；破伤风梭菌(C 其是破伤风的致病微生物；和产气荚膜梭菌(C. perfringens)0产气荚膜梭菌(C. perfringens)普遍存在于环境中，并且可以在土壤、粉尘、原始组分(例如，食品加工中使用的香料)和人与动物的肠中发现它们。它产生15种以上的不同毒素，并且由于产气荚膜梭菌(C. perfringens)造成的感染可以导致产气荚膜梭菌A型食物中毒、肠原性毒血症、引起坏死的肠炎(necrotizing enteritis)和气性坏疽(gasgangrene)。在养禽·业,产气荚膜梭菌 感染可以导致肉用仔鸡群(broiler flocks)的肠管健康问题，带来显著的负面经济后果。由于在食品工业使用抗生素受到高度限制，所以，需要替代性抗菌化合物。W0-2008/039640 公开了化合物 5_ [3_ ((R) (+) _6，8- 二溴-色满-4-基氨基)-丙氨基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮(亦称为REP3123)和其针对艰难梭菌的抗菌活性。REP3123化合物的抗菌活性的体外试验显示，所述化合物针对梭状芽胞杆菌属的细菌具有活性，然而，REP3123针对存在于肠管中的很多种细菌也具有抗菌活性。针对革兰氏阳性细菌的这种广谱抗菌活性对肠管菌群具有消极效果。由此，需要针对梭状芽胞杆菌属的细菌具有活性的抗菌化合物，同时要求其针对革兰氏阳性细菌具有窄谱活性，并且对肠管菌群没有伴随的消极效果。本发明涉及式⑴的化合物
权利要求
1.式⑴的化合物
2.权利要求1所要求的化合物，其在色满基部分的4位具有(R)-构型。
3.权利要求2所要求的化合物，其中R1和R2各自是卤代基。
4.权利要求3所要求的化合物，其中R1和R2各自是溴，并且位于色满基部分的6和8位，且其中R3代表羟基。
5.权利要求4所要求的化合物，其中X代表氮。
6.权利要求3所要求的化合物，其中R1和R2各自是溴，并且位于色满基部分的6和8位，且其中R3代表氨基。
7.药物组合物，其包含可药用载体和治疗活性数量的按照权利要求1至6的任ー项的化合物。
8.制备按照权利要求7的药物组合物的方法，其中治疗活性数量的按照权利要求1至6的任ー项的化合物与可药用载体密切混合。
9.按照权利要求1至6的任ー项的化合物，其用作药物。
10.权利要求1至6的任ー项所要求的化合物，其用于治疗细菌感染。
11.权利要求10所要求的化合物，其用于治疗基于梭状芽胞杆菌的感染。
12.制备式(I)化合物的方法，其中 a)用式(III)的中间体将式(II)的中间体化合物N-烷基化，其中取代基R1、R2、R3、R4和X如权利要求1中所定义，
全文摘要
本发明涉及新的式(I)化合物，其针对梭状芽胞杆菌具有抗菌活性，尤其是产气荚膜梭菌，还涉及包含这些化合物的药物组合物和制备这些化合物的化学方法。
文档编号A61K31/53GK103038234SQ201180037487
公开日2013年4月10日 申请日期2011年8月4日 优先权日2010年8月4日
发明者J.E.G.圭勒蒙, P.J-M.B.拉伯瓦森, N.罗尼斯 申请人:伊兰科动物保健爱尔兰有限公司