专利名称：含有激酶抑制剂的固态分散体的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含能够抑制蛋白激酶的化合物的固态分散体、包含这种分散体的药物剂型、制备这种分散体和剂型的方法和使用其治疗疾病的方法。
背景技术：
有丝分裂是一种过程，通过这种过程，复制的染色体组的完整副本通过微管纺缍体装置分离成两个子细胞。极光-激酶，其是染色体组稳定性所需要的关键有丝分裂调节剂，发现其在人肿瘤中被过度表达。因此，在治疗领域仍需要抑制极光-激酶的化合物、包含该抑制剂的组合物和治疗其间极光-激酶未被调节或过度表达的疾病的方法。
蛋白的可逆磷酸化是介导真核细胞信号的主要生物化学机理之一。这种反应由蛋白激酶催化，该蛋白激酶将ATP的g_磷酸基转移至靶向蛋白的羟基上。在人染色体组中存在518种这样的酶，其中 90种选择性催化酪氨酸羟基的磷酸化。胞液酪氨酸激酶存在于细胞内，然而受体酪氨酸激酶(RTKs)同时具有胞外和胞内域两者，且起跨膜细胞表面受体的作用。因此，RTKs介导细胞对环境信号的反应，便于广范围的细胞代谢过程(cellularprocess),包括增殖、迁移和存活。RTK信号途径通常被高度调节，但已经表明，它们的过度活化可促进癌细胞的生长、存活和转移。失调的RTK信号通过基因过度表达或突变发生，且与各种人癌症的进展有相互关系。VEGF受体(VEGFR)家族由三个RTK组成KDR(含有激酶嵌入域的受体；VEGFR2)，FLTl(FmS类酪氨酸激酶；VEGFRl)和FLT4 (VEGFR3)。这些受体介导血管内皮生长因子(VEGF-A, -B, -C, -D, -E和胎盘生长因子(PlGF))的生物功能，其是具有变化的亲合性的、结合VEGF受体的同源二聚体糖蛋白家族。KDR是VEGF-A的促有丝分裂、生成血管和提高渗透性效果的主要介质，下文称为VEGF。许多不同的细胞类型能够产生VEGF，但其生物活性主要通过KDR的内皮细胞选择性表达限定于血管系统。非意外地，VEGF/KDR轴是血管生成的主要介质，其是由先前存在的血管形成新血管的手段。FLTl与VEGF、VEGF-B和胎盘生长因子结合。除了内皮细胞之外，FLTl还在平滑肌细胞、单核白细胞和造血干细胞的表面上表达。FLTl信号的活化导致起源于骨髓的内皮祖细胞的活动，这些细胞补充到肿瘤中，它们在此促进新血管形成。FLT4介导VEGF-C和VEGF-D的信号，其介导肿瘤-相关的淋巴管形成(淋巴管生成)。淋巴管是在转移病变期间癌细胞从实质固态瘤扩散的途径之一。PDGF 受体(PDGFR)家族由五个 RTK 组成，其是 PDGFR-a 和 _b、CSFlR、KIT 和 FLT3。CSF-1R由逆转录病毒癌基因v-fms的细胞同系物编码，且是巨噬细胞演变的主要调节剂。巨噬细胞是肿瘤基质(stroma)常见的组分，已经表明其可以以有益于肿瘤生长和转移病变的方式改变胞外基质。KIT由肠管中的造血祖细胞、柱状细胞、性细胞和起搏细胞表达(Cajal的间质细胞)。其通过两种常规机理促进肿瘤进程，即通过其配体干细胞生长因子(SCF)的自分泌刺激作用和通过导致配体非依赖性激酶活性的突变。FLT3通常在造血干细胞上表达，在其中，其与FLT3配体(FL)的相互作用刺激干细胞存活、增殖和分化。除了在各种白血病细胞中被过度表达之外，FLT3通常还在血液学恶性肿瘤中突变,大约三分之一患有急性骨髓性白血病(AML)的患者隐藏有活化突变。因此，确认有效的小分子化合物是合乎需要的，这种化合物通过调节酪氨酸激酶活性来特异性抑制信号转导和细胞增殖，从而调整和调节异常或不适当的细胞增殖、分化或代谢。尤其是，确认特异性抑制酪 氨酸激酶功能的方法和化合物可能是有益的，这种酪氨酸激酶功能对能够导致浮肿、腹水、渗出、溢泌和大分子的溢出和基质沉积以及相关病症的生成血管过程或形成脉管渗透性过高是必不可少的。已经鉴定的能够抑制蛋白激酶例如极光激酶和激酶的VEGFR和I3DGFR家族的化合物。这些化合物和制备它们的方法公开在美国专利公开No. 2007-0155776 Al (在下文称作‘776公开)和美国专利申请No. 12/632183 (在下文称作“’ 183申请”)中，本文以引证的
方式结合其全部内容。化合物，例如，’ 183申请的化合物的极低水溶性，对配方设计师提出了挑战，尤其是在需要保持可接受的口服生物利用率的情况下，口服生物利用率强烈地取决于在胃肠道的水介质中的溶解性。在本领域中，已经推荐了对低口服生物利用率挑战的各种解决方案。例如，Sharma & Joshi (2007) Asian Journal of Pharmaceutics I (I) : 9-19 讨论了在制备固态分散体过程中的各种溶解性增强策略。其中描述了在制备固态分散体中的溶剂蒸发方法，作为实例提及依托昔布(etoricoxib)的固态分散体，其制备方法包括将聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)和活性组分溶解在2-丙醇中。为了提高蛋白激酶抑制剂的临床应用性，例如，作为癌症患者的化学疗法，具有可接受的口服生物利用率的固体剂型是高度合乎需要的。这种剂型和其口服方案，代表许多类型癌症治疗的重要进展，并且更容易地能够与其它化疗药物联用。本发明概述
现在提供了固态分散体产品，其包含N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羟乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲或其盐、至少一种可药用水溶性聚合物载体和至少一种可药用表面活性剂。进一步提供了固态分散体产品，其包含N- (4- {4-氨基-7- [1- (2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)_N’ -(3-氟苯基)脲或其盐、至少一种酸、至少一种可药用水溶性的聚合物载体和至少一种可药用表面活性剂。进一步提供了固态分散体产品，其包含N- (4- {4-氨基-7- [1- (2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)_N’ -(3-氟苯基)脲、至少一种酸、至少一种可药用水溶性的聚合物载体和至少一种可药用表面活性剂。进一步提供了固体口服递送剂型，其包含这种固态分散体产品，任选与一或多种额外的赋形剂一起。更进一步提供了制备上述固态分散体产品的方法。这种方法包括
(a)形成包含下列的溶液(i)N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羟乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)_N’ -(3-氟苯基)脲或盐其，(ii) 一种可药用酸，(iii)至少一种可药用水溶性的聚合物载体，(iv)至少一种可药用表面活性剂，和(V)至少一种合适溶剂；和
(b)除去至少一种溶剂，从而提供包含下列的固态分散体至少聚合物载体、至少一种表面活性剂、至少一种酸和以基本上非晶状形式分散在其中的N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羟乙基)_1H_卩比唑_4_基]喔吩并[3，2_c]卩比唳_3_基}苯基)-N’- (3_氣苯基)服。更进一步提供了通过上述方法制备的固态分散体。更进一步提供了治疗癌症的方法，该方法包括口服给予患有该疾病的患者治疗有效量的上述固态分散体或一或多种包含这种分散体的固体剂型。进一步提供了包含激酶抑制剂、至少一种可药用水溶性的聚合物载体和至少一种可药用表面活性剂的固态分散体产品，在其中，固态分散体(a)在25°C和75% RH (相对湿度)下，在开放储存条件下，非晶形至少保持I个月，和(b)在75% RH条件下，显示出小于或等于15°C的玻璃态转化温度。优选，激酶抑制剂是N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羟乙
基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)_N’ -(3-氟苯基)脲或其可药用盐。本发明的另外的实施方案，包括上面提供的那些的更具体的方面，将在后面的详细说明中发现或由此证明是明显的。详细说明
按照本公开的固态分散体，包含基本上非晶状或无定形的N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲或其可药用盐，其通常比结晶形式更易溶解。本文的术语“固态分散体”包括具有分散在另一个固态相中的一个相的小的固态颗粒的体系。更尤其是，本发明的固态分散体包含分散在惰性载体中的N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羟乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶_3_基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)服。“无定形”是指颗粒没有确定的结构，即，没有晶体结构。本文的术语“基本上非晶状”是指通过X射线衍射分析观察到至多大约5%，例如至多大约2%，或至多大约1%的结晶度。在一个具体实施方案中，通过X射线衍射分析或偏振光显微镜检术中的一种或两种方法，没有观察到可检测出的结晶度。N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)_1Η_ 吡唑 _4_ 基]噻吩并[3，2-c]吡啶_3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲，包括其盐，在水中典型地具有极低的溶解度，例如，低于大约100 μ g/ml，在大多数情况下低于大约30μ g/ml。对于基本上不溶于水的药物来说，即，溶解度低于大约lOyg/ml，本发明可以是尤其有利的，这是因为本发明的方法可以使这种溶解性差的活性组分的表观溶解度提高。这种活性组分的例子是，例如，以低溶解度和低渗透率为特征的 Biopharmaceutics Classification System(BCS)Class IV药物物质(参见“Waiver of in vivo bioavailability and bioequivalence studiesfor immediate—release solid oral dosage forms based on a biopharmaceuticsclassification system”，U. S. Department of Health and Human Services, Foodand Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER)，August2000)。可以认定，许多化合物的水溶性是pH值依赖性的；在这种化合物的情况下，本文所考虑的溶解度是在生理学相关的PH值下的溶解度，例如，大约I至大约8的pH值。因此，在各种实施方案中，至少在大约I至大约8的pH值范围中的一个点，药物在水中具有低于大约100 μ g/ml的溶解度，例如，低于大约30 μ g/ml，或低于大约10 μ g/ml。例如，N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羟乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3_氟苯基)脲在PH7. 4时、在水中具有的溶解度低于30 ng/ml。本发明的固态分散体包含N- (4- {4-氨基-7-[1- (2_羟乙基)-1H-吡唑_4_基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲或其可药用盐作为活性组分。任选，它们可以进一步包含第二种活性组分，例如，下文所示的在联合治疗中使用的治疗剂。用于本发明的活性组分N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)_1Η_吡唑_4_基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)_N’ -(3-氟苯基)脲可以是晶体或其未分散状态的无定形形式。用于本发明的活性组分N- (4- {4-氨基-7-[1- (2-羟乙基)-1H-吡唑_4_基]噻吩并[3，2-c]卩比唳-3_基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲可以是盐形式或非盐的游尚碱形式。例如，活性组分N- (4- {4-氨基-7- [1- (2-羟乙基)-1H-吡唑_4_基]噻吩并 [3，2-c]批唳-3-基}苯基)-N’ - (3-氟苯基)服可以形成酸加成盐。酸加成盐是源于^(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1!1-吡唑-4-基]噻吩并[3，2_c]吡啶-3-基}苯基)-N’ - (3-氟苯基)脲与酸反应的那些盐。例如，N- (4- {4-氨基-7- [1- (2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲的盐可以在本发明的固态分散体中使用，包括乙酸盐，己二酸盐，海藻酸盐，碳酸氢盐，柠檬酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，二葡糖酸盐，甲酸盐，延胡索酸盐，甘油磷酸盐，谷氨酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，乳糖酸盐，乳酸盐，马来酸盐，均三甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，萘磺酸盐，烟酸盐，草酸盐，双羟萘酸盐，果胶酯酸盐，过硫酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，三氯乙酸盐，三氟乙酸盐，对甲苯磺酸盐和i^一烷酸盐。按照上面引用的美国专利申请No. 12/632183的实施例1所举例说明的方法，制备N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲,其全部公开以引证的方式结合在本文中。当按照合适的方案给予需要的患者组合物时，N-(4_{4-氨基-7-[l-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)_N’ -(3-氟苯基)脲以治疗有效的数量存在于本发明的固态分散体中。本文表示的剂量是母体化合物当量(游离碱当量)数量，除非上下文另外需要。典型地，根据所讨论的化合物，可以以合适频率(例如，每日两次至每周一次)给予的单位剂量(单次给药数量)为大约10至大约1，000 mg。在给药频率是每日一次(q.d.)的情况下，单位剂量和日剂量是相同的。例如，单位剂量典型地是大约25至大约1，000 mg，更典型地是大约50至大约500 mg，例如大约50、大约100、大约150、大约200、大约250、大约300、大约350、大约400、大约450或大约500 mg。在剂型包含密封固态分散体的胶囊剂的情况下，单位剂量可以在单个胶囊剂或多个胶囊剂中递送，最典型地是I至大约10个胶囊剂。单位剂量越高，制备具有比较高的药物浓度的固态分散体越合乎需要。典型地，在固态分散体中，药物浓度至少为大约1%，例如，大约1%至大约50%(游离碱当量重量)，但在特殊情况下，更低和更高浓度是可接受的或可达到的。在各种实施方案中，药物浓度至少为大约1%的游离碱当量重量，例如，大约1%至大约40%，或至少大约5%，例如，大约5%至大约15%,或大约8%，例如，大约8%至大约12%。在本发明的某些实施方案中，本发明的固态分散体产品包含至少一种酸。该至少一种酸选自柠檬酸，酒石酸，琥珀酸，苹果酸，乙酸，马来酸，丙二酸，抗环血酸，乳酸，硫酸，磷酸，盐酸，氢溴酸，甲磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，乙二磺酸，萘磺酸和1-羟基-2-萘甲酸。在一个优选实施方案中，至少一种酸是柠檬酸。相对于N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2_c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲，该至少一种酸典型地构成总计大约O.1至大约10当量，例如，大约O.1或更多当量，大约O. 5或更多当量，大约I或更多当量，或大约2或更多当量，或大约5或更多当量。固态分散体产品的基质的主要组分是亲水性的聚合物，或者是在至少部分pH值范围内，更尤其在胃肠(GI)道的pH值下，是水溶性的聚合物，或这种聚合物的联用形式。本文使用的聚合物或聚合物混合物在环境温度下是固体，并且在一定温度范围内具有良好 有益的储存稳定性，甚至在该产品的储存、转移和操作期间典型经受的最高温度下仍然是固体。因此，本文确定聚合物可应用性的聚合物的有用特性是其玻璃态转化温度(Tg)。合适的水溶性聚合物包括但不局限于Tg至少为大约50°C的那些水溶性聚合物，更尤其是大约80°C至大约180°C。例如，测定有机聚合物的Tg值的方法描述在下列中Sperling,ed. (1992) Introduction To Physical Polymer Science, 2nd edition, John Wiley &Sons, Inc。本文使用的聚合物载体的非限制性例子包括
N-乙烯基内酰胺(N-vinyl lactams)的均聚物和共聚物,尤其是N-乙烯基卩比咯烧酮的均聚物和共聚物，例如，均聚物聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮，例如，Kollidon 12 PF或其等效物，Kollidon 17 PF或其等效物，Kollidon 25或其等效物，Kollidon 30或其等效物，Kollidon 90 F或其等效物)和共聚物，例如，包含N-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯(共聚维酮)或N-乙烯基吡咯烷酮和丙酸乙烯酯的单体的那些共聚物；
纤维素酯和纤维素醚，尤其是甲基纤维素，乙基纤维素，(羟烷基)纤维素，例如，羟丙基纤维素，(羟烷基)烷基-纤维素，例如，羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素，例如，MethoceI E3或其等效物，MethoceI E5或其等效物，MethoceI E6或其等效物，Methocel E15或其等效物，Methocel K3或其等效物)，纤维素邻苯二甲酸酯和琥珀酸酯，例如邻苯二甲酸醋酸纤维素，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMC-AS)；
高分子量聚烯化氧，例如聚氧化乙烯，聚氧化丙烯和氧化乙烯和氧化丙烯的共聚物(泊洛沙姆)；
聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物，甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸丁酯/2-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物，聚(羟烷基丙烯酸酯)和聚(羟烷基甲基丙烯酸酯)；
聚丙烯酰胺；
醋酸乙烯酯聚合物，例如，醋酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物，部分水解的聚醋酸乙烯酯(也称为部分皂化的“聚乙烯醇”)和聚乙烯醇；
寡和多醣，例如卡拉胶、半乳甘露聚糖和黄原胶；和其两种或多种的混合物。
在一个实施方案中，固态分散体基质包括一或多种选自下列的聚合物载体聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素和其混合物。有用的共聚维酮的一个具体例子是由大约60%N-乙烯基吡咯烷酮和大约40%醋酸乙烯酯单体组成的。有用的聚维酮的一个具体例子是具有大约30的K值(聚维酮水溶液的粘度量度标准)的聚维酮。一或多种聚合物载体典型地总计构成固态分散体的大约20%至大约90%重量，例如，大约40%至大约85%重量。当口服给药并且接触GI液体时，人们认为，不受理论的限制，通过固态分散体的聚合物载体和表面活性剂组分之间的相互作用，提供活性组分的合适的释放速率和对活性组分的结晶或重结晶的抑制作用，由此使生物能够吸收。尤其用作本文表面活性剂的是可药用非离子型表面活性剂，尤其是具有大约12至大约18的亲水-亲油平衡(HLB)值的那些表面活性剂，例如，大约13至大约17，或大约 14 至大约 16。HLB 系统(参见 Fiedler (2002)Encyclopedia of Excipients,第五版, Aulendorf ECV-Editio-Cantor-Verlag)将表面活化剂的特性数值化,亲脂性的物质获得较低HLB值，亲水物质获得较高HLB值。本文使用的非离子型表面活性剂的非限制性例子包括
#聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如PEG-35蓖麻油(例如,BASF Corp.的Cremophor EL或等效产品)，PEG-40氢化蓖麻油(例如，Cremophor RH40或等效产品)和PEG-60氢化蓖麻油(例如，Cremophor RH 60或等效产品);
脱水山梨糖醇的脂肪酸单酯，例如单油酸山梨醇酐酯(例如，Span 80或等效产品)，单硬脂酸山梨糖醇酐酯(例如，Span 60或等效产品)，山梨糖醇酐单棕榈酸酯(例如，Span 40或等效产品)和脱水山梨醇单月桂酸酯(例如，Span 20或等效产品)；
聚氧乙烯脱水山梨糖醇的脂肪酸单酯(聚山梨醇酯)，例如PEG-20单油酸山梨醇酐酯(聚山梨醇酯80,例如，Tween 80或等效产品)，PEG-20单硬脂酸山梨糖醇酐酯(聚山梨醇酯60，例如，Tween 60或等效产品)，PEG-20山梨糖醇酐单棕榈酸酯(聚山梨醇酯40，例如，Tween 40或等效产品)，或PEG-20脱水山梨醇单月桂酸酯(聚山梨醇酯20，例如，Tween 20或等效产品);
泊洛沙姆，例如泊洛沙姆124，泊洛沙姆188，泊洛沙姆237，泊洛沙姆388或泊洛沙姆 407 ；
由聚乙二醇的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯与聚乙二醇的单和二酯组成的聚乙二醇甘油酯(例如Gelucire 44/14或等效产品,和Gelucire 50/13或等效产品)；
α-生育酚聚丁二酸乙二醇酯(TPGS或维生素E聚丁二酸乙二醇酯，参见U.S.National Formulary)；
和其两种或多种的混合物。—或多种表面活性剂典型地总计构成固态分散体的大约2%至大约40%重量，例如，大约5%至大约30%重量。本发明的固态分散体是稳定的，S卩，该固态分散体保持无定形形式。关键的是，该无定形固体分散体不会随着时间而改变形式，并且不会潜在地影响药物产品的性能。因此，在又一个实施方案中，进一步提供了包含激酶抑制剂、至少一种可药用水溶性的聚合物载体和至少一种可药用表面活性剂的固态分散体产品，在其中，该固态分散体(a)在25°C和75% RH下，在开放储存条件下，非晶形至少保持I个月，和(b)在75% RH条件下，显示出小于或等于15°C的玻璃态转化温度。优选，激酶抑制剂是N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)_N’ -(3-氟苯基)脲或其可药用盐。本发明的剂型可以由上述固态分散体组成，或基本上由上述固态分散体组成。然而，在一些实施方案中，剂型含有额外的赋形剂，并且需要额外加工固态分散体。例如，可以将固态分散体碾磨成粉末，并填入胶囊壳中，或与这种剂型可以通常使用的额外的赋形剂一起模制或压制，形成片剂。因此，本发明的口服递送固体剂型包括但不局限于胶囊剂，糖锭，颗粒剂，丸剂，粉剂和片剂。通常用于配制这种剂型的赋形剂包括密封材料或制剂添加剂，例如吸收促进剂，抗氧化剂，粘合剂，缓冲剂，涂布剂(coating agent),着色剂,稀释剂，崩解剂，乳化剂，扩充剂，填料，调味剂，保湿剂，润滑剂，防腐剂，发射剂，防粘剂，杀菌剂，甜味剂，增溶剂和其混合物。具体赋形剂的例子包括琼脂，海藻酸，氢氧化铝，苯甲酸苄酯，1，3-丁二醇，蓖麻 油，纤维素，醋酸纤维素，可可脂，玉米淀粉，玉米油，棉子油，乙醇，乙酸乙酯，碳酸乙酯，乙基纤维素，月桂酸乙酯，油酸乙酯，明胶，胚芽油，葡萄糖，甘油，花生油，异丙醇，等渗盐水，乳糖，氢氧化镁，硬脂酸镁，麦芽，橄榄油，花生油，磷酸钾盐，马铃薯淀粉，丙二醇，滑石粉，黄芪胶，水，红花油，芝麻油，羧甲基纤维素钠，月桂基硫酸钠，磷酸钠盐，大豆油，蔗糖，四氢糠醇和其混合物。在一个实施方案中，本发明的口服递送的固体剂型是含有固态分散体粉末、填料、崩解剂、助流剂和润滑剂的片剂。在另一个实施方案中，片剂含有50%重量的固态分散体粉末。制备上述固态分散体的方法包括在至少一种合适的溶剂中，形成含有N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2_c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲或其盐、酸、聚合物载体和表面活性剂的溶液；除去溶剂，提供固态分散体。或者，制备上述固态分散体的方法包括在至少一种合适的溶剂中，形成含有N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2_c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲或其盐、聚合物载体和表面活性剂的溶液；除去溶剂，提供固态分散体。在又一个实施方案中，制备上述固态分散体的方法包括在至少一种合适的溶剂中，形成含有N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羟乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2_c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲、酸、聚合物载体和表面活性剂的溶液；除去溶剂，提供固态分散体。在形成步骤中，可以以任何顺序加入各种组分。例如，可以将每个组分分别加入到溶剂中，而后溶解在其中。或者，可以将聚合物载体和/或表面活性剂预先与N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲混合，然后将得到的混合物加入到溶剂中，或将溶剂加入到所得到的混合物中。或者，可以将N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2_c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲和酸加入到至少一种溶剂中，然后加入聚合物载体和表面活性剂。原则上，可以使用任何溶剂，只要它可有效溶解活性组分、聚合物载体和表面活性剂即可。可以使用的溶剂的非限制性例子包括甲醇，乙醇，丙酮，四氢呋喃，水和其混合物。在一个优选实施方案中，使用水性溶剂和水可互溶的有机溶剂的联用形式。优选，将组分溶于水和丙酮的混合物中，或溶于水和四氢呋喃的混合物中。可以使用加热、真空或其联用形式来除去溶剂。如果使用加热，通常优选避免超过聚合物基质的玻璃态 转化温度(Tg)。在很多场合下，合适的加热温度为大约50°C至大约80°C，例如大约55°C至大约75°C。除去溶剂之后，将得到的产物冷却(如果需要的话)至环境温度。进一步的详细方法可以在下面实施例1的例证性方法中得到。本文的术语“ 口服递送”、“口服给药”和“口服给予”指的是口服(p. O.)给予患者，也就是立即吞咽组合物的给药方法，例如，借助于合适体积的水或其它饮用液体。本文中，“ 口服给药”不同于口内给药，例如，舌下或口腔含化给药，或局部给予至口内组织，例如牙周组织，其不涉及快速吞咽组合物。本发明提供了口服给予时具有可接受的生物吸收性能的固态分散体或剂型。例如，这种生物吸收可以通过固态分散体或剂型的药物动力学(PK)特性来证明，更尤其通过具体剂量下或在剂量范围内的Cmax或AUC，例如AUCch24或AUC0一例如，生物利用率可以用百分数来表示，例如，使用参数F，其计算口服递送试验组合物的AUC相对于静脉内(1. V.)递送药物(在合适溶剂中)的AUC的百分比，考虑口服和1. V.剂量之间的任何差异。可以在人中，或在任何合适的模型种类中通过PK研究来测定生物利用率。对于本发明目的，下面实施例2举例描述的狗模型通常是合适的模型。在各种例证性的实施方案中，其中药物是N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2_c]吡啶-3-基}苯基)_N’ -(3-氟苯基)脲，在狗模型中，当给予禁食或非禁食动物大约2. 5至大约50 mg/kg的单剂量时,本发明的组合物显示出至少大约15%、至少大约20%、至少大约25%或至少大约30%、高达或超过大约50%的口服生物利用率。本文所包括的组合物，包括本文通常或特殊描述的组合物，可有效用于口服递送给患者N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羟乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶_3_基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲。相应地，给患者递送这种药物的本发明的方法包括口服给予上述组合物。患者可以是人或非人动物(例如，农畜，动物园动物，工作或陪伴动物，或用作模型的实验动物)，但在重要的实施方案中，患者是需要该药物(例如，治疗癌症)的人患者。人患者可以是男性或女性患者，并且可以是任何年龄的患者，但典型地是成年人。通常，以提供治疗有效的药物日剂量的数量给予组合物。本文的术语“日剂量”是指每天给予的该药物的量，不考虑给予频率。例如，如果患者每日两次接受150 mg的单位剂量，则日剂量是300 mg。应该将使用的术语“日剂量”理解为不是指将规定的剂量一定是每日一次性地给予。然而，在一个具体实施方案中，给药频率是每日一次(q.d.)，日剂量与单位剂量在此实施方案中是相同的。构成治疗有效剂量的因素取决于具体的化合物、患者(包括患者的种类和体重)、要治疗的疾病(例如癌症的具体类型)、疾病的阶段和/或严重程度、个体患者对化合物的抗性、化合物是单疗法给予还是与一或多种其它药物例如治疗癌症的其它化疗药物组合给予、及其它因素。因此，日剂量可以在宽的范围之内变化，例如从大约10至大约1，OOO mg。在特定的状况下，更大或较小的日剂量可能是合适的。很清楚，本文中讲述的“治疗有效”剂量在本文中未必是要求该药物在仅仅给予单一的这种剂量时是治疗有效的；典型地，治疗效果取决于按照与合适的频率和给予时间有关的方案所要重复给予的组合物。在选择的日剂量足以提供在治疗癌症方面的益处时，特别优选该剂量不应该足以引起不利的副作用达到无法接受的或无法忍受的程度。合适的治疗有效剂量可基于本文的公开内容和本文引用的技术，由常规技术人员医生在考虑了例如上述的那些因素的情况下无需过度实验就可选择。医生可以例如对一个癌症患者开始给予一个相对低日剂量的疗程，和在几天或几周的期间内逐步向上调高剂量，以减少不利的副作用的危险。例如，N-(4_{4-氨基-7-[l-(2-羟乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2_c]吡啶-3-基}苯基)-N’ - (3-氟苯基)脲的合适剂量通常是大约10至大约1，000 mg/天，更典型地是大约50至大约500 mg/天或大约200至大约400 mg/天,例如大约50、大约100、大约150、大约200、大约250、大约300、大约350、大约400、大约450或大约500 mg/天，以 3至10天或大约4至8天或大约7天的平均剂量间隔进行给药。如果组合物是胶囊剂形式，则可以完整地吞咽一个至少量的多个胶囊剂，典型地借助于水或其它imbibable液体，以便有助于吞咽过程。合适的胶囊剂壳材料包括但不限于明胶(硬明胶胶囊或软的弹性明胶胶囊形式)，淀粉，卡拉胶和HPMC。当认为本发明的组合物只显现微小的食物影响时，按照本发明实施方案的给药可以与食物一起给予，或不与食物一起给予，即，在非禁食或禁食条件下。通常，优选给予非禁食患者本发明组合物。本发明的组合物适合于单疗法或联合治疗，例如，与其它化疗药物或电离辐射的联合治疗。本发明的一个具体优点是可以每日口服给药一次，这种方案对用其它口服给予药物(基于每日一次的方案)治疗的患者很方便。口服给药容易由患者他/她自己完成，或由患者家庭的护理者完成；对于医院或居所护理环境下的患者，它也是方便的给药途径。本发明的组合物，例如包括N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羟乙基)_1Η_吡唑_4_基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲的组合物可以在与一或多种治疗试剂的联合治疗中给予，治疗试剂包括，但不局限于，烷基化剂，血管生成抑制剂，抗体，代谢拮抗剂，抗有丝分裂剂，抗增殖剂，抗病毒剂，极光激酶抑制剂，其它细胞程序死亡启动子(例如，Bcl-xL, Bcl-w和Bfl-1抑制剂)，死亡受体途径的活化剂，Bcr-Abl激酶抑制剂，BiTE (双-特异T细胞接合器)抗体，抗体-药物共轭物，生物反应调节物，依赖细胞周期蛋白的激酶(CDK)抑制剂，细胞周期抑制剂，环加氧酶_2 (C0X-2)抑制剂，双重变量域结合蛋白(DVDs)，人表皮生长因子受体2(ErbB2或HER/2neu)受体抑制剂，生长因子抑制剂，热休克蛋白(HSP)-90抑制剂，组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂，激素治疗，免疫，细胞程序死亡蛋白抑制剂(IAPs)，插入抗生素，激酶抑制剂，驱动蛋白抑制剂，JAK2抑制剂，哺乳动物靶向的雷帕霉素(mTOR)抑制剂，microRNAs，丝裂原-活化的胞外信号调节激酶(MEK)抑制齐U，多价结合蛋白，非留体抗炎药物(NSAIDs)，聚-ADP(腺苷二磷酸)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂，钼化疗药物，Polo类激酶(Plk)抑制剂，磷酸肌醇_3激酶(PI3K)抑制剂，蛋白酶体抑制剂，嘌呤类似物，嘧啶类似物，受体酪氨酸激酶抑制剂，类视黄醇，德尔托伊德α - β黄酮(deltoids),植物生物碱,小抑制核醣核酸(siRNAs),拓扑异构酶抑制剂,泛素连接酶抑制剂，等等。BiTE抗体是双特异的抗体，其通过同时与两个细胞结合指引T细胞去攻击癌细胞。然后T细胞攻击靶向癌细胞。BiTE抗体的实例包括，但不局限于，阿德木单抗(MiciOmetMT201), blinatumomab (Micromet MT103)等等。不受理论的限制，T细胞引起祀向癌细胞细胞程序死亡的机理之一是通过溶细胞的颗粒剂组分的胞吐作用，其包括穿孔素和粒酶B。在这方面，已经表明Bcl-2可衰减穿孔素和粒酶B两者的细胞程序死亡诱导作用。这些数据说明了 Bcl-2的抑制可以提高当靶向癌细胞时由T细胞引起的细胞毒素效果(Sutton等人，(1997) T.1mmunol. 158 :5783_5790) 。SiRNAs是具有内源RNA碱基或化学上修饰的核苷酸的分子。该修饰不会消除细胞活性，而是赋予增加的稳定性和/或增加细胞的效能。化学修饰的实例包括硫代磷酸基团，2’ -脱氧核苷酸，含有2’ -OCH3-的核苷酸，2’ -F-核苷酸，2’ -甲氧基乙基核苷酸，其组合等等。siRNA可以具有变化的长度(例如，10-200 bps)和结构(例如，发夹形物，单/双链，突起，凹隙/缺口，染色体错位)，且在细胞中加工以提供活性基因沉默。双-链siRNA (dsRNA)在每个链(钝端)或非对称端(突出端)上具有相同的核苷酸数目。1-2核苷酸的突出端可以在正义和/或反义链上存在，以及在所给链的5’ -和/或3’ -端上存在。例如，已经表明siRNAs靶向的Mcl-1可提高ABT-263或ABT-737在各种肿瘤细胞品系中的活性(Tse等人，(2008) Cancer Res. 68:3421-3428和其中包含的参考文献)。多价结合蛋白是包括两个或多个抗原结合位点的结合蛋白。可将多价结合蛋白工程化为具有三个或多个抗原结合位点，其通常不是天然存在的抗体。术语“多特异性结合蛋白”是指能够结合两个或多个相关或无关靶向的结合蛋白。双重变量域(DVD)结合蛋白是包括两个或多个抗原结合位点的四价或多价的结合蛋白。这样的DVDs可以是单特异性的(即，能够结合一个抗原)或多特异性的(即，能够结合两个或多个抗原)。包括两个重-链DVD多肽和两个轻-链DVD多肽的DVD结合蛋白被称为DVD Ig’ S。每半个DVD Ig包括一个重-链DVD多肽和一个轻-链DVD多肽和两个抗原结合位点。每个结合位点包括一个重-链可变域和一个轻-链可变域，每个抗原结合位点具有涉及抗原结合的总共6个CDRs。烷基化剂包括六甲蜜胺，AMD-473，AP 5280，apaziquone，苯达莫司汀，brostallicin,白消安,卡波醌,卡莫司汀(BCNU),苯丁酸氮芥，Cloretazine (拉莫司汀，VNP 40101M)，环磷酰胺，达卡巴嗪，雌莫司汀，福莫司汀，葡膦酰胺，异环磷酰胺，KW-2170,环己亚硝脲(CCNU),马磷酰胺(mafosfamide),苯丙氨酸氮芥，二溴甘露醇，二溴卫矛醇，喃唳亚硝脲，氮芥N氧化物，雷莫司汀(Ranimustine),替莫唑胺,硫替派，曲奥舒凡(treos μ I fan),氯乙环磷酰胺等等。血管生成抑制剂包括表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，内皮-特异的受体酪氨酸激酶(Tie-2)抑制剂，胰岛素生长因子-2受体(IGFR-2)抑制剂，基质金属蛋白酶-2(MMP-2)抑制剂，基质金属蛋白酶-9(MMP-9)抑制剂，血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)抑制剂，凝血栓蛋白类似物，血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR)抑制剂等
坐寸ο代谢拮抗剂包括Alimta (培美曲唑(Pemetrexed) 二钠，LY231514, MTA)，5-阿扎胞苷，Xe I ο da (卡培他滨),卡莫氟，Leustat (克拉屈滨),氯法拉滨,阿糖胞苷，阿糖胞苷十八烷基磷酸钠，阿糖胞苷，地西他滨，去铁胺，去氧氟尿苷，依氟鸟氨酸，EICAR (5-乙炔基-1- β -D-呋喃核糖基咪唑-4-羧酰胺)，依诺他滨，乙烯基胞苷，氟达拉滨，5-氟尿喃唳(5-FU)单独或与亚叶酸组合，Gemzar (吉西他滨)，轻基脲，Alkeran (苯丙氨酸氮芥),巯基嘌呤，6-巯基嘌呤核糖核苷，氨甲喋呤，霉酚酸，奈拉滨，诺拉曲特(nolatrexed)，十八烷基磷酸钠，卩比利曲索，喷司他丁，雷替曲塞(raltitrexed),利巴韦林,S_l, triapine,三甲曲沙，TS-1，噻唑呋啉，替加氟，阿糖腺苷，UFT等等。抗病毒剂包括利托那韦，羟氯奎等等。极光激酶抑制剂包括AZD-1152，MLN-8054，VX-680，极光A-特异的激酶抑制剂，极光B-特异的激酶抑制剂，泛极光激酶抑制剂等等。不同于ABT-263或本文的式I化合物的Bcl_2家族蛋白抑制剂包括AT-101 ((-)
棉子酹)，Genasense Bcl_2_祀向反义寡核苷酸(G3139或奥利默森(oblimersen)),IPI 194，IP1-565，N-(4 (4-((4’-氯(1，I’-联苯)-2_ 基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((IR)-3-( 二甲基氨基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)(ABT-737), GX-070 (obatoclax)等等。Bcr-Abl激酶抑制剂包括达沙替尼(BMS-354825)，Gleevec (伊马替尼)等等。CDK 抑制剂包括 AZD-5438，BM1-1040，BMS-387032, CVT-2584,夫拉平度(flavopyridol), GPC-286199， MCS-5A， PD0332991, PHA-690509, seliciclib(CYC-202 或R-roscovitine)，ZK-304709 等等。C0X-2 抑制剂包括 ABT-963, Ar cox i a (依托昔布(etoricoxib) ), Bextra (伐地考昔)，BMS-347070, CeIebrex (西乐葆)，C0X_189(罗美昔布(Iumiracoxib)), CT-3，Deramaxx (德拉昔布(deracoxib)), JTE-522,4-甲基 _2_ (3，4_ 二甲基苯基)_1_ (4_ 氨磺酰基苯基)-1H-吡咯，MK-663(依托昔布(etoricoxib) )，NS-398，帕瑞考营，RS-57067，SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474，T-614，Vioxx (罗非考昔)等等。EGFR抑制剂包括ABX-EGF，抗EGFR免疫脂质体，EGF-疫苗，EMD-7200，Erbitux (西妥昔单抗)，HR3, IgA抗体，Iressa (吉非替尼)，Tarceva (埃洛替尼或0S1-774)，TP-38，EGFR 融合蛋白，Tykerb (拉帕替尼(Iapatinib))等等。ErbB2 受体抑制剂包括 CP-724714，CI_1033(卡拉替尼(Canertinib))，Herceptin (曲妥珠单抗)，Tykerb (拉帕替尼(Iapatinib))，0mnitarg (2C4,帕妥珠单抗(petuzumab))，TAK-165，Gff-572016 (ionafamib), Gff-282974, EKB-569，P1-166,dHER2 (HER2 疫苗)，APC-8024 (HER2 疫苗)，抗 HER/2neu 双特异性抗体，B7. her2IgG3, ASHER2三官能双特异性抗体，mAB AR-209, mAB 2B-1等等。组蛋白脱乙酰基酶抑制剂包括缩酚酸肽，LAQ-824，MS-275，trapoxin，辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)，TSA，丙戊酸等等。HSP-90 抑制剂包括 17AAG，CNF-101, CNF-1010, CNF-2024，17-DMAG，格尔德霉素，IP1-504, K0S-953, Mycograb (对 HSP-90 的人重组体抗体)，nab_17AAG，NCS-683664，PU24FC1, ro-3，根赤壳菌素，SNX-2112, STA-9090, VER-49009 等等。细胞程序死亡蛋白抑制剂包括HGS-1029，⑶C-0145，⑶C-0152，LCL-161，LBff-242
坐坐寸寸ο
抗体-药物共轭物包括抗CD22-MC-MMAF，抗 CD22-MC-MMAE，抗 CD22-MCC-DM1，CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MED1-547，SGN-19A, SGN-35，SGN-75 等等。死亡受体途径的活化剂包括TRAIL和抗体或其它靶向TRAIL或死亡受体(例如，DR4 和 DR5)的试剂例如 apomab, Conatumumab，ETR2-ST01, GDCO145 (来沙木单抗(Iexatumumab))，HGS-1029，LBY-135，PR0-1762，曲妥珠单抗等等。驱动蛋白抑制剂包括Eg5抑制剂例如AZD-4877和ARRY-520，CENPE抑制剂例如GSK-923295A，等等。JAK2 抑制剂包括 CEP-701 (Iesaurtinib)，XL019，INCB-018424 等等。MEK 抑制剂包括 ARRY-142886，ARRY-438162，PD-325901，PD-98059 等等。mTOR抑制剂包括AP-23573，CC1-779，依维莫司，RAD-001，雷帕霉素，西罗莫司(temsirolimus)，ATP-竞争性的 T0RC1/T0RC2 抑制剂，包括P1-103，PP242，PP30 和 Torinl，
坐坐寸寸ο非甾体抗炎症的药物包括Amigesic (双水杨酯)，Dolobid ( 二氟尼柳),Motrin (布洛芬)，Orudis (酮洛芬)，Relafen (萘丁美酮)，Feldene (批罗昔康)，布洛芬乳膏剂，Aleve 和Naprosyn (萘普生),Voltaren (双氯芬酸),Indocin (消炎痛),Clinoril (舒林酸)，Tolectin (甲苯酰卩比酸)，Lodine (依托度酸)，Toradol (酮咯酸),Daypro (奥沙普秦)等等。PDGFR 抑制剂包括 CP-673451，CP-868596 等等。钼化疗药物包括顺钼，Eloxatin (奥沙利钼)，依他钼，乐钼，奈达钼，Parap I at i η (卡钼),picoplatin,沙钼等等。Polo类激酶抑制剂包括B1-2536等等。磷酸肌醇-3激酶抑制剂包括渥曼青霉素，LY-294002, XL-147，CAL-120, 0NC-21,AEZS-127, ETP-45658, PX-866，GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 等等。凝血栓蛋白类似物包括ABT-510，ABT-567，ABT-898，TSP-1等等。VEGFR 抑制剂包括 Avastin (贝伐单抗)，ABT-869，AEE-788，Angiozyme (抑制血管生成的核糖酶(核糖酶药物(Boulder, CO)和希龙(Emeryville, CA)),阿西替尼(axitinib) (AG-13736)，AZD-2171，CP-547632，頂_862，Macugen (哌加他尼(pegaptanib)), Nexavar (索拉非尼(sorafenib), BAY43-9006),帕唑帕尼(pazopanib)(GW-786034),瓦他拉尼(vatalanib) (PTK-787 或 ZK-222584)，Sutent (舒尼替尼(Sunitinib)或 SU-11248), VEGF 捕获剂，Zactima (凡德他尼(vandetanib)或 ZD-6474)
坐坐寸寸ο抗生素包括插入抗生素例如阿柔比星，放线菌素D，氨柔比星，蒽环霉素(annamycin)，Adriamycin (多柔比星)，Blenoxane (博来霉素)，柔红霉素，CaeIyx 和Myocet (脂质体多柔比星)，依沙芦星，表柔比星，glarubicin，伊达比星，丝裂霉素C，奈莫柔比星，新制癌菌素(neocarzinostatin)，硫酸培洛霉素，卩比柔比星，蝴蝶霉素(rebeccamycin)，净司他丁(stimalamer)，链服霉素，Valstar (戊柔比星(valrubicin))，新制癌菌素(zinostatin)等等。拓扑异构酶抑制剂包括阿柔比星，9-氨基喜树碱，氨萘非特，安吖啶，becatecarin，贝洛替康(belotecan)，BN-80915，Camptosar (依立替康盐酸盐)，喜树减，Cardioxane (右雷佐生)，二氟替康(difIomotecan)，伊朵堤卡林(edotecarin)，Ellence 和Pharmorubicin (表柔比星)，依托泊苷，依沙替康(exatecan)，10-轻基喜树碱，吉马替康，勒托替康，米托蒽醌，卢比替康(orathecin)，卩比柔比星(pirarbucin)，匹杉琼(pixantrone)，鲁比替康，索布佐生，SN-38，tafluposide，托泊替康等等。抗体包括Avast in (贝伐单抗)，⑶40-特异的抗体，chTNT-l/B，denosumab，Erbitux (西妥昔单抗)，Humax-CD4TM(zanolimumab)，IGFlR-特异的抗体，林妥珠单抗，Panorex (依决洛单抗)，Rencarex (WX G250), Rituxan (美罗华)，ticilimumab，曲妥珠单抗，⑶20抗体I和II型等等。激素治疗包括Arimidex (阿那曲唑)，Aromasin (依西美坦)，阿佐昔芬，Casodex (比卡鲁胺)，Cetrotide (西曲瑞克)，地盖瑞利(degarelix)，地洛瑞林， Desopan (曲洛司坦)，地塞米松，DrogeniI (氟他胺)，Evista (雷诺昔酷)，Afema (法屈唑)，Fareston (托瑞米芬)，Faslodex (氟维司群)，Femara (来曲唑)，福美坦，糖皮质激素，Hectorol (度骨化醇(doxercalciferol))，Renagel (司维拉姆(sevelamer)碳酸酯)，拉索昔芬，亮丙瑞林乙酸酯，Megace (甲地孕酮)，Mif印rex (美服培酮)，Nilandron (尼鲁米特)，它莫西芬包括Nolvadex (梓檬酸它莫西芬)，Plenaxis (阿倍瑞克(Abarelix))，脱氢可的松，Propecia (非那雄胺)，rilostane, Suprefact (布舍瑞林)，促黄体素释放激素(LHRH)包括Trelstar (曲普瑞林)，组氨瑞林(histrelin)包括Vantas (组氨瑞林(histrelin)植入物)，Modrastane (曲洛司坦)，Zoladex (戈舍瑞林)等等。德尔托伊德α-β黄酮(Deltoids)和类视黄醇包括西奥骨化醇(seocalcitol)(EB1089 或 CB1093)，来沙骨化醇(Iexacalcitol) (KH1060)，芬维 A 胺(fenretinide)，Panretin (alitretinoin)，维甲酸包括 Atragen (脂质体维甲酸)，Targretin (贝沙罗汀(bexarotene))，LGD-1550 等等。PARP 抑制剂包括 ABT-888，olaparib，KU-59436，AZD-2281，AG-014699，BS1-201，BGP-15, IN0-1001，0N0-2231 等等。植物生物碱包括长春花新碱，长春碱，去乙酰长春酰胺，长春瑞宾等等。蛋白酶体抑制剂包括Velcade (硼替佐米(Bortezomib))，MG132，NP1-0052，PR-171 等等。免疫试剂的例子包括干扰素及其它免疫-提高试剂。干扰素包括干扰素α，干扰素a-2a，干扰素a-2b，干扰素β，干扰素Y_la，Actimmune (干扰素Y_lb)，干扰素Y-nl，其组合等等。其它试剂包括AlfafeiOne(IFN-a)，BAM-002(氧化型谷胱甘妝)，Beromun (他索纳明(tasonermin))，Bexxar (托西莫单抗(tositumomab))，Campath (阿仑单抗(alemtuzumab))，CTLA4(细胞毒素淋巴细胞抗原4)，达卡巴嗪，地尼白介素(denileukin)，依帕珠单抗，Granocyte (来格司亭)，蘑燕多糖，白细胞α干扰素，咪喹莫特，MDX-OlO (抗CTLA-4)，黑素瘤疫苗，米妥莫单抗(mitumomab)，莫拉司亭，Mylotarg (吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumab ozogamicin)), Neupogen (非格司亭)，OncoVAC-CL, 0varex (oregovomab), pemtumomab (Y-muHMFGl), Provenge (sipuleucel-T)，sargaramostim,西佐喃，替西白介素(teceleukin)，Theracys (BCG或卡介苗)，乌苯美司，Vir μ lizin (免疫治疗剂，Lorus Pharmaceuticals)，Z-100 (Maruyama 或 SSM 的特异物质),WF-1O (四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)或TCDO) ,Proleukin (阿地白介素),Zadaxiη (胸腺法新(thymalfasin)), Zenapax (达(克)珠单抗)，Zevalin (90Y-替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan))等等。生物反应调节物是改进生物机体的防卫机理或生物学反应，例如组织细胞的存活，生长或分化以至它们具有抗肿瘤活性的试剂，和包括云芝多糖K(krestin)，蘑菇多糖，西佐喃，溶链菌制剂(picibanil)，PF-3512676 (CpG-8954)，乌苯美司等等。嘧啶类似物包括阿糖胞苷(胞嘧啶阿拉伯糖苷，ara C或阿拉伯糖苷C)，去氧氟尿苷,Fludara (氟达拉滨),5-FU (5-氟尿卩密唳),氮尿苷,Gemzar (吉西他滨),Tomudex (雷替曲塞(raltitrexed)),三乙酸尿苷，Troxatyl (曲沙他滨(troxacitabine))等等。嘌呤类似物包括Lanvis (硫鸟嘌呤)，Purinethol (巯基嘌呤)等等。
抗有丝分裂剂包括巴他布林(batab μ lin),埃坡霉素D (K0S-862)，N- (2_ ((4_羟基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺，伊沙匹隆(ixabepilone) (BMS-247550)，太平洋紫杉醇，Taxotere (多西他赛)，拉洛他赛(Iarotaxel) (PNU-100940，RPR-109881 或XRP-9881)，伊沙匹隆(patupilone)，长春氟宁，ΖΚ-ΕΡ0 (合成的埃坡霉素)等等。泛素连接酶抑制剂包括MDM2抑制剂例如nutlins，NEDD8抑制剂例如MLN4924，等
坐寸ο本发明的组合物还可以用作放射致敏剂以提高放疗效果。放疗的例子包括，但不局限于，外束放疗(XBRT)，远距离治疗，近距疗法，密封源放疗，未密封源放疗等等。另外或者替代地，本发明的组合物可以在与选自下列的一或多种抗肿瘤或化学治疗剂的联合治疗中给予；AbraxaneTM(AB1-007)，ABT-100 (法尼基转移酶抑制剂)，Advexin (Ad5CMV-p53 疫苗或 contusugene ladenovec), Altocor 或 Mevacor (洛伐他汀)，Ampligen (聚(I)-聚(C12U),—种合成的 RNA),Aptosyn (依昔舒林(exisulind)),Aredia (帕米膦酸)，arglabin，左天冬酰胺酶，阿他美坦(1-甲基_3，17-二酮-雄烧-1，4- 二烯)，Avage (维生素 A 酸(tazarotene)), AVE-8062 (康普瑞汀衍生物)，BEC2(米妥莫单抗(mitumomab)),恶液质素或cachexin (肿瘤坏死因子)，Canvaxin (黑素瘤疫苗)，CeaVac (癌症疫苗)，Celeuk (西莫白介素)，组胺包括C印leneTM( 二盐酸组按)，CervariXTM(AS04助剂-吸附的人乳头状瘤病毒(HPV)疫苗)，CHOP (Cytoxan (环磷酰胺)+ Adriamycin (多柔比星)+ Oncovin (长春花新碱)+脱氢可的松)，康普瑞汀A4P，Cypat (环丙孕酮)，DAB(389)EGF(借助于His-Ala连接基与人表皮生长因子稠合的白喉毒素的催化和迁移域)，达卡巴嗪，放线菌素，Dimericine (T4N5脂质体洗剂)，5，6_ 二甲基_吨酮-4-乙酸(DMXAA)，discodermolide, DX_8951f (依沙替康甲磺酸盐)，恩尿嘧啶(乙炔尿嘧啶(ethynyluracil)),角藍胺(squalamine)包括 Evizon (角藍胺乳酸酯),enzastaurin,EP0-906(埃坡霉素B)，Gardasil (四价人乳头状瘤病毒(类型6，11，16，18)重组体疫苗)，Gastrimmune , Genasense (奥利默森(oblimersen)), GMK(神经节糖昔共辄物疫苗)，GVAX (前列腺癌症疫苗)，卤夫酮(halofuginone),组氨瑞林(histerelin),轻基脲，依班膦酸，IGN-1Ol, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR(cintredekin besudotox)，IL-13-假单胞菌属外毒素，干扰素_α，干扰素，Junovan 和Mepact (米伐木肽(mifamurtide)),洛那法尼(Ionafarnib)，5, 10-methylenetetrahydrofolate,米特福辛(十六烧基憐酸胆碱)，Neovastat (AE-941), Neutrexin (三甲曲沙葡糖醒酸盐)，Nipent (喷司他丁)，Onconase (豹娃酶(RANPIRNASE)，一种核糖核酸酶酶)，Oncophage (维特斯朋(vitespen),黑素瘤疫苗治疗)，0ncoVAX (IL_2疫苗)，Orathecin (鲁比替康),0sidem (基于抗体的细胞药物),Ovarex MAb (鼠单克隆抗体),太平洋紫杉醇白蛋白-稳定化纳米颗粒，太平洋紫杉醇，？311(1加以》( 糖苷配基皂草苷从人参包括20(3)-原人参職二醇(aPPD)和20 (S)-原人参職三醇(aPPT)),帕尼单抗(panitumumab),PanvacTM-VF(调查研究的癌症疫苗)，培加帕酶，聚乙二醇化干扰素a (PEG干扰素Α)，苯妥帝尔(phenoxodiol),普鲁节餅，瑞马司他(rebimastat), Removab (Catumaxomab),Revlimid (来那度胺(Ienalidomide)), RSR13(乙丙昔罗(efaproxiral)), Somatuline LA(兰瑞肽)，Soriatane (阿维A),星孢菌素(链霉菌属星状孢子)，talabostat (PTlOO),Targretin (贝沙罗汀(bexarotene))，Taxoprexin ( 二十二碳六烯酸(DHA) + 太平洋紫杉醇)，Te I cy ta (Canfosf amide, TLK-286)，Temodar (替莫唑胺)，替米利芬(tesmilifene)，汉防己碱，反应停，Theratope (STn-KLH 疫苗)，Thymitaq (诺拉曲特(nolatrexed) 二盐酸盐)，TNFerade (腺病毒载体含有针对肿瘤坏死因子-α的基因的 DNA 载体)，Tracleer 或 Zavesca (波生坦)，TransMID-107R (KSB-311,白喉毒素)，维甲酸(retin-A), Trisenox (三氧化二砷)，Ukrain (来源于白屈菜植物的生物喊衍生物)，Virulizin , Vitaxin (抗 α νβ 3 抗体)，Xcytrin (莫特沙芬(motexafin)礼)，Xinlay (阿曲生坦(atrasentan))，Xyotax (聚谷氨酸紫杉醇(paclitaxelpoliglumex)) ,YondeI is (曲贝替定(trabectedin)), ZD-6126 (N-乙酸基秋水仙醇-0-憐酸酯)，Zinecard (右雷佐生)，唑来膦酸，佐柔比星等等。在一个实施方案中，本发明的组合物，例如包括N- (4- {4-氨基-7- [1- (2_羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ - (3-氟苯基)脲或其盐的组合物，是以治疗有效量给予需要其的患者以治疗癌症。实例包括，但不局限于，听神经瘤，急性白血病，急性淋巴细胞性白血病，急性髓细胞性白血病(单核细胞，成髓细胞，腺癌，血管肉瘤，星形细胞瘤，髓单核细胞和前髓细胞)，急性T细胞白血病，基底细胞癌，胆管癌，膀胱癌，脑癌，乳腺癌，支气管癌，子宫颈癌，软骨肉瘤，脊索瘤，绒膜癌，慢性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，慢性髓细胞的(粒细胞)白血病，慢性粒细胞白血病，结肠癌，结肠直肠癌，颅咽管瘤，囊腺癌，扩散的大B细胞淋巴瘤，增殖异常性变化(发育异常和组织变形)，胚胎性癌，子宫内膜癌，内皮肉瘤，室管膜瘤，上皮癌，红白血病，食道癌，雌激素-受体阳性乳腺癌，特发性血小板增多症，尤因氏瘤，纤维肉瘤，滤泡性淋巴瘤，生殖细胞睾丸癌症，胶质瘤，重链病，成血管细胞瘤，肝癌，肝细胞癌症，激素不敏感的前列腺癌症，平滑肌肉瘤，脂肉瘤，肺癌，淋巴管内皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴细胞性白血病，淋巴瘤(霍奇金和非霍奇金)，膀胱、乳房、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和高增殖性病症，T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤，白血病，淋巴瘤，髓样癌，成髓细胞瘤，黑素瘤，脑膜瘤，间皮瘤，多发性骨髓瘤，粒细胞性白血病，骨髓瘤，粘液肉瘤，神经母细胞瘤，非小细胞肺癌，寡枝神经胶质细胞瘤，口腔癌，骨源性肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，乳头状腺癌，乳头状癌，松果体瘤，真性红细胞增多症，前列腺癌，直肠癌，肾细胞癌，成视网膜细胞瘤，横纹肌肉瘤，肉瘤，皮脂腺癌，精原细胞瘤，皮肤癌，小细胞肺癌，实质固态瘤(癌和肉瘤)，小细胞肺癌，胃癌，鳞状细胞癌，滑膜瘤，汗腺癌，甲状腺癌，Waldenstr5m’ s巨球蛋白血症，睾丸肿瘤，哺乳动物的子宫癌和Wilms’肿瘤。在一个更具体的实施方案中，给予需要的患者治疗有效量的本发明组合物，治疗脊髓发育不良综合征，急性骨髓性白血病，结肠直肠癌，非小细胞肺癌和卵巢癌。按照这些实施方案的任一个实施方案，在联合治疗中与一或多种额外的治疗剂一起给予该组合物。在其它实施方案中，按 照本发明实施方案的给药可以与食物一起给予，或不与食物一起给予，即，在非禁食或禁食条件下。通常，优选给予非禁食患者本发明组合物。
实施例下列实施例是仅仅例证性的，和不会以任何方式限制这一公开内容。在实施例中使用的带有注册商标的组分包括
Eudragit L 100-55 :甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物；
Kollidon VA64 :乙烯基吡硌烷酮-醋酸乙烯酯共聚物；
Kollidon SR :聚醋酸乙烯酯和聚维酮基质；
Tween 20 :聚山梨醇酯20表面活性剂；
Cremophor RH 40 :聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油；
Gelucire 44/14 :聚乙二醇甘油酯。实施例1:制备固态分散体
按照下面的重量比，将N- (4- {4-氨基-7-[1- (2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)_N’ -(3-氟苯基)脲游离碱(下文的API)与任选的酸、表面活性剂和水溶性聚合物混合
实施例1A 6% API 3. 5% 柠檬酸20% Tween 20 :10% 泊洛沙姆 124 60. 5% PEG-1450实施例1B 10% AP1:6% 柠檬酸10% Tween 20 :10% 泊洛沙姆 124 24% HPMC-E5 40%PVP K17
实施例1C 6 % AP1:3% 柠檬酸20% Tween 20 71% PEG-1450实施例1D :7· 5% AP1:4· 5% 柠檬酸，10% Tween 20:10% Cremophor RH 40:25%HPMC-E5 43% PVP Kl7
实施例 1E:10% AP1:6% 柠檬酸，10% Tween 20:10% Cremophor RH 40:24%HPMC-E5 40% PVP Kl7
实施例1F 5% AP1:3% 柠檬酸20% Tween 20 27% HPMC-E5 45% PVP K30
实施例1G 5% AP1:6% 柠檬酸20% Tween 20 24% HPMC-E5 40% PVP K30
实施例1H 5% AP1:3% 柠檬酸20% Tween 20 72% HPMC-E5
实施例1I 5% AP1:3% 柠檬酸20% Tween 20 67% PEG-8000
实施例1J 10% AP1:3% 柠檬酸10% Tween 20 :10% 泊洛沙姆 124 64% HPMC-E5
实施例1K 5% AP1:2% 柠檬酸10% Tween 20 83% PEG-3350
实施例1L 10% AP1:4% 柠檬酸10% Tween 20 76% HPMC E5
实施例 1M:10% API, 20% Tween 20 70% HPMC-AS L
实施例1N 5% AP1:3% 柠檬酸25% Tween 20 67% PEG-3350
实施例 10 5% AP1:2% 柠檬酸10% Tween 20 83% PVP K30实施例1P 10% AP1:6% 柠檬酸10% Tween 20 :10% 泊洛沙姆 124 64% PVP K30 实施例1Q 5% AP1:3% 柠檬酸20% Tween 20 72% PVP K30 实施例1R 10% AP1:6% 柠檬酸10% Tween 20 30% HPMC-E5 44% PVP K30 实施例1S 5% AP1:4% 柠檬酸91% Gelucire 44/14
实施例1T 12. 5% API 7. 5% 柠檬酸20% Tween 20 22. 5% HPMC-E5 37. 5% PVP K30实施例1U 15% AP1:9% 柠檬酸20% Tween 20 21% HPMC-E5 35% PVP K30实施例1V 20% AP1: 12% 柠檬酸20% Tween 20 18% HPMC-E5 30% PVP K30实施例1ff 10% AP1:6% 柠檬酸10% Tween 20 :10% 泊洛沙姆 407 24% HPMC-E5 40%PVP K17
实施例1X 10% AP1:6% 柠檬酸10% Tween 20 :10% 泊洛沙姆 188 24% HPMC-E5 40%PVP-KI7
实施例1Y 5% AP1:2% 柠檬酸10% Tween 20 83% Eudragit L 100-55 实施例1Z 10% AP1:6% 柠檬酸10% Tween 20 :10% 泊洛沙姆 124 24% HPMC-E5 40%PVP K30
实施例1AA 10% AP1:6% 柠檬酸20% Tween 20 24% HPMC-E3 40% PVP K30实施例1AB 10% API 20% Tween 20 70% HPMC-AS M实施例1AC 10% API 20% Tween 20 70% HPMC-AS H实施例1AD 10% AP1:6% 柠檬酸20% Tween 20 24% HPMC-E3 40% PVP K17实施例 1AE:10% AP1:6% 柠檬酸10% Tween 20:10% Gelucire 44/14:24%HPMC-E5 40% PVP Kl7
实施例1AF 5% API 4%柠檬酸91%维生素E TPGS
实施例1AG 10% AP1:4% 柠檬酸10% Tween 20 76% Kollidon VA64
实施例1AH 10% AP1:7% 柠檬酸83% Kollidon SR
实施例1AI 10% AP1:6% 柠檬酸20% Tween 20 24% HPMC-K3 40% HPMC-K3实施例1AJ 5% AP1:2% 柠檬酸10% Tween 20 83% Kollidon VA64实施例1AK 10% AP1:6% 柠檬酸20% Tween 20 24% HPMC-K3 40% PVP K30。在每种情况下，在环境温度与70°C之间，将组分的混合物溶于水溶剂和水可互溶的有机溶剂(例如，丙酮或四氢呋喃)中。在65°C，在真空条件下，旋转蒸发除去溶剂，或使用在85°C操作的喷雾干燥器除去溶剂，并将得到的固态分散体冷却至环境温度。在每种情况下，通过30目筛网筛选固态分散体，提供粒径减小的粉末。将得到的固态分散体在大约ioo°c下真空干燥。实施例2 :固体分散体在狗模型中的药物动力学
在禁食的小猎犬(n=3)中，口服给予10、25或50 mg固态分散体(在硬明胶胶囊中)而后给予10 ml水之后，评价固态分散体的单剂量药物动力学。在给予药物之前大约30分钟，使每个狗皮下(sc)接受100 mg/kg剂量的组胺。给药之后大约4小时，给动物提供食物。在给药之前和在给药之后0. 25,0. 5、1、1. 5、2、3、4、6、9、12、15和24小时，从每个动物的颈静脉中获得系列肝素化的血样。离心分离血浆(2，000 rpm, 10分钟，大约4°C )，使用蛋白沉淀(利用乙腈)来分离API。使用血浆浓度-时间曲线的线性梯形规则，计算给药之后从O到t小时(最后测定血浆浓度的时间)的血浆浓度-时间曲线下的面积(AUCVt)。将外推到无穷大的剩余面积(以最终测定的血浆浓度(Ct)除以终末消除速度常数(β)的形式来测定)与AUCVt相力口，产生曲线下的总面积(AUCchoo)15如下计算生物利用率用得自于口服剂量的剂量归一化的AUCchoo除以1. V.(静脉内)给药(在轻微醚麻醉下，通过颈静脉缓慢地给予快速注射(bolus))的对应值。分散体的PK参数提供于表I中。表1:固态分散体组合物在狗(n=3)中的PK参数
权利要求
1.固态分散体产品，其包含N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羟乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲或其可药用盐、至少一种可药用水溶性的聚合物载体和至少一种可药用表面活性剂。
2.权利要求1的固态分散体产品，其中固态分散体产品是无定形产品。
3.权利要求1的固态分散体产品，其包含至少一种酸。
4.权利要求1的固态分散体产品，其中基于游离碱当量重量，N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羟乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3_氟苯基)脲存在大约1%至大约40%。
5.权利要求4的固态分散体产品，其中基于游离碱当量重量，N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羟乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3_氟苯基)脲存在大约5%至大约15%。
6.权利要求4的固态分散体产品，其中基于游离碱当量重量，N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羟乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3_氟苯基)脲存在大约8%至大约12%。
7.权利要求3的固态分散体产品，其中相对于N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲，至少一种酸包含大约O.1至大约10当量。
8.权利要求3的固态分散体产品，其中至少一种酸选自乙酸，抗环血酸，苯磺酸，柠檬酸，乙二磺酸，1-羟基-2-萘甲酸，盐酸，氢溴酸，乳酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，甲磺酸，磷酸，硫酸，琥珀酸，酒石酸和甲苯磺酸。
9.权利要求3的固态分散体产品,其中至少一种酸选自朽1檬酸，马来酸,苹果酸,丙二酸，琥珀酸和酒石酸。
10.权利要求3的固态分散体产品，其中至少一种酸是柠檬酸。
11.权利要求1的固态分散体产品，其中至少一种聚合物载体的存在数量为大约40%至大约85%重量，且至少一种表面活性剂的存在数量为大约5%至大约30%重量。
12.权利要求1的固态分散体产品，其中至少一种聚合物载体选自N-乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物，纤维素酯，纤维素醚，高分子量聚烯化氧，聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸酯，聚丙烯酰胺，醋酸乙烯酯聚合物，寡和多醣和其混合物。
13.权利要求1的固态分散体产品，其中至少一种聚合物载体选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素和其混合物。
14.权利要求1的固态分散体产品，其中至少一种表面活性剂选自聚乙二醇甘油酯衍生物，聚氧乙烯蓖麻油衍生物，脱水山梨糖醇的脂肪酸单酯，聚山梨醇酯，泊洛沙姆，α -生育酚聚乙二醇琥珀酸酯和其混合物。
15.权利要求1的固态分散体产品，其中至少一种表面活性剂选自聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和其混合物。
16.制备固态分散体产品的方法，包括 a)形成包含下列的溶液(i)N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羟乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲或其可药用盐，(ii)可药用酸，(iii)至少一种可药用水溶性的聚合物载体，(iv)至少一种可药用表面活性剂，和(V)至少一种合适溶剂；和 b)除去至少一种溶剂，从而提供包含下列的固态分散体至少聚合物载体、至少一种表面活性剂、至少一种酸和以基本上非晶状形式分散在其中的N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ - (3-氟苯基)脲或其可药用盐。
17.权利要求16的方法，包括水性溶剂和与水可互溶的有机溶剂的联用形式。
18.权利要求17的方法，其中有机溶剂是四氢呋喃，甲醇，乙醇或丙酮。
19.权利要求16的方法，其中通过喷雾干燥或真空方法除去溶剂。
20.包含权利要求1的固态分散体产品的口服递送药物剂型。
21.权利要求20的剂型，含有至少一种选自崩解剂、润滑剂和填充剂的添加剂。
22.口服递送药物剂型，其包含由权利要求16的方法所制备的固态分散体产品。
23.权利要求22的剂型，含有至少一种选自崩解剂、润滑剂和填充剂的添加剂。
24.治疗哺乳动物癌症的方法,该方法包括给予患有该疾病的患者治疗有效量的权利要求I的固态分散体。
全文摘要
固态分散体，其包含分散在固体基质中的基本上非晶状形式的激酶抑制化合物，例如，N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲，固体基质包括(a)可药用水溶性的聚合物载体，和(b)可药用表面活性剂。制备这种固态分散体的方法，包括将化合物、聚合物载体和表面活性剂溶解在合适溶剂中，除去溶剂，提供包含聚合物载体和表面活性剂的固体基质，并且化合物以基本上非晶状形式分散在其中。该固态分散体适合于口服给予需要其的患者，用于治疗癌症。
文档编号A61K31/4743GK103002880SQ201180037486
公开日2013年3月27日 申请日期2011年6月7日 优先权日2010年6月9日
发明者J.米勒, R.戈克黑尔, E.A.施米特, Y.高, J.拉丰丹, L.迪亚斯 申请人:Abbvie 公司