专利名称：新颖的耳他汀衍生物及其用途的制作方法
新颖的耳他汀衍生物及其用途本申请涉及新颖的单甲基耳他汀F的衍生物，涉及制备这些衍生物的方法，涉及这些衍生物用于治疗和/或预防疾病的用途，以及还涉及这些衍生物用于制备治疗和/或预防疾病的药物的用途，所述疾病更具体而言是过度增殖性疾病和/或血管新生性疾病，例如癌性疾病。此类治疗可以单一治疗的形式或者与其它药物或进一步治疗性措施联用来实施。癌性疾病是很多种组织中不受控制的细胞生长的结果。在很多情况中，新细胞穿透现有组织(侵袭性生长)，或者它们转移至远端器官。癌性疾病发生在很多种器官中，并且该疾病通常以组织特异性方式发展。因此，作为通用术语的名称“癌性疾病”描述一大群不同器官、组织和细胞类型的定义的疾病。早期肿瘤可能能够通过手术和放疗措施除去。转移的肿瘤通常仅可通过化疗剂给予姑息性治疗。在该情况中目标是实现改善生命质量和延长剩余寿命的最佳组合。例如，目前胃肠外给药的大部分化疗剂通常不是针对肿瘤组织或肿瘤细胞目标导向的，由于其全身性给药，而是在体内非特定分布，因此包括在不希望接触该药物的位置，例如健康细胞、组织和器官。这可能导致不希望的副作用，以及甚至导致一般毒性的严重影响，然后该毒性通常极大限制了药物治疗有用的剂量的范围，或必须完全停止用药。因此，一方面，这些化疗剂在肿瘤细胞或立即包围组织中的改进的且选择性的可用性和相关的效果提高，以及另一方面，毒性副作用的最小化，已成为多年来新化疗剂的发展中的焦点。至今人们已作出很多尝试以发展将药物引入靶细胞的有效方法。然而，例如优化药物和细胞内目标的关联以及使相邻细胞的药物细胞间分布最小化仍然构成棘手的问题。例如，单克隆抗 体适用于肿瘤组织和肿瘤细胞的祀向定位(addressing)。近年来，已看到此类用于临床治疗癌性疾病的抗体的重要性显著普遍提高，这是基于此类的试剂的活性，所述试剂例如曲妥珠单抗(贺赛汀)、利妥昔单抗(美罗华)、西妥昔单抗(爱必妥)和贝伐单抗(阿瓦斯丁)，该试剂后来已被批准用于治疗单独的具体肿瘤疾病[例如，参见 G.P.Adams 和 L.M.Weiner, Nat.Biotechnol.23, 1147-1157(2005)]。因此，对所谓的免疫偶联物(例如，前述ADC)的兴趣也已显著增加，其中针对肿瘤相关抗原的内化抗体通过连接单元(“接头”)与细胞毒性剂共价结合。在将ADC引入至肿瘤细胞中并随后切割偶联物之后，细胞毒性剂本身或另一种由细胞毒性剂形成的具有细胞毒活性的代谢物在肿瘤细胞内释放，在肿瘤细胞中能够直接地且选择性地发挥其作用。与癌性疾病的常规化疗相比，以该方式可以将对正常组织的破坏保持在极大接近极限内[例如，参见 J.M.Lambert, Curr.0pin.Pharmacol.泛543_549 (2005) ；A.M.Wu 和 P.D.Senter, Nat.Biotechnol.231137-1146(2005) ；P.D.Senter, Curr.0pin.Chem.Biol.13, 235-244 (2009)；L.Ducry 和 B.Stump, Bioconjugate Chem.21, 5-13(2010)]。除了抗体，例如小分子药物领域的配体也可以用作粘合剂，其选择性地与具体目标位置(“祀标”)(例如受体)结合[例如，SME.Ruoslahti等人，Science279.377-380 (1998) ；D.Karkan 等人，PLoS 0NE3 (6)，e2469 (2008 年 6 月 25 日)]。还已知细胞毒性药物和定位配体(addressing ligand)的偶联物在配体和药物之间存在确定的切割点用于药物的释放。例如，在肽链中可能存在这种类型的“预定的断裂点”，该肽链可在特定位点通过位于作用位置的特异性酶而选择性地被切割[例如，参见R.A.Firestone和 L.A.Telan，美国专利申请 US2002/0147138]。耳他汀E (AE)和单甲基耳他汀E (MMAE)是多拉司他汀的合成类似物，是线性假肽的特异性基团，所述线性假肽最初从海洋源分离并且其在一些情况中对于肿瘤细胞具有极有效的细胞毒活性[例如参见综述G.R.Pettit, Prog.Chem.0rg.Nat.Prod.70, 1-79 (1997) ；G.R.Pettit 等人，《抗癌药物设计》(Ant1-CancerDrug Design)
10,529-544(1995) ;G.R.Pettit 等人，《抗癌药物设计》(Ant1-Cancer Drug Design)13,243-277(1998)]。
权利要求
1.式(I)的化合物，及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物
2.如权利要求1所述的式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，其特征在于， R1表不氧、(C1-C4)-烧基或式Q1-L1-*或Q2-L2-*的基团，其中， *表示与氮原子相连的连接点； Q1表示羟基羰基或(C1-C4)-烷氧基羰基； L1表示直链(C1-C12)-烷二基，其中，(a)两个碳原子可以以1，3位或1，4位桥连的形式彼此连接，与位于所述两个碳原子之间的一个或两个碳原子一起形成苯环，或者(b)至多三个彼此不相邻的CH2基团可被-O-取代； Q2表不轻基、氣基或甲基氣基； 以及 L2表示直链(C2-C12)-烷二基，所述直链(C2-C12)-烷二基可被甲基单取代或双取代，并且其中至多三个彼此不相邻的CH2基团可被-O-取代； R2表不甲基或轻基； R3表不氢； R4表示苄基、4-羟基苄基、1-苯基乙基或IH-吲哚-3-基甲基； 或者R3和R4以及与两者都相连的碳原子一起形成下式结构的2-苯基-环丙烷-1，1- 二基基团:
3.如权利要求1或2所述的式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，其特征在于， R1表示氢、甲基或式Q1-L1-*或Q2-L2-*的基团，其中， *表示与氮原子相连的连接点； Q1表不轻基擬基、甲氧基擬基或乙氧基擬基； L1表示直链(C1-C6)-烷二基，其中，两个碳原子可以以1，4位桥连的形式彼此连接，与位于所述两个碳原子之间的两个碳原子一起形成苯环； Q2代表羟基或氨基； 以及 L2表示直链(C2-C6)-烷二基； R2表示甲基； R3表不氢； R4表示苄基、1-苯基乙基或IH-吲哚-3-基甲基； 或者 R3和R4以及与两者都相连的碳原子一起形成下式结构的(lS，2R)-2-苯基环丙烧_1，1- 二基基团:
4.如权利要求1、2或3所述的化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，所述化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物具有式(1-A)的结构，
5.如权利要求1至4中任一项所定义的式(I)的化合物的制备方法，式(II)的化合物在(II)中的羧基功能被激活的情况下在惰性溶剂中，通过以下方式[A]或方式[B]发生偶联，得到式(VI)的化合物，其中所述方式[A]是首先使式(II)的化合物与式(III)的化合物或其盐发生偶联，得到式(IV)的化合物，然后在惰性溶剂中在羧基功能被激活的情况下，使式(IV)的化合物与式(V)的化合物或所述化合物的盐发生偶联，得到式(VI)的化合物，所述方式[B]是使式(II)的化合物与式(VII)的化合物或所述化合物的盐发生偶联，类似地得到式(VI)的化合物；然后通过肽化学的常规方法对各自所得的式(VI)的化合物进行脱保护，得到根据本发明的式(1-B)的化合物，随后，如果需要的话，通过(i)使用式(VIII)的化合物通过碱引发的烷基化将式(1-B)的化合物转化为式(1-C)的化合物，或者通过(ii)在存在合适的还原剂的条件下，通过与式(IX)的化合物进行反应，将式(1-B)的化合物转化为式(1-D)的化合物；并且任选地，将以这种方式获得的式(1-B)、(1-C)和(1-D)的化合物分离成其对映异构体和/或非对映异构体，和/或用合适的(i )溶剂和/或(ii )碱或酸将式(1-B)、(1-C)和(1-D)的化合物转化为其溶剂合物、盐和/或所述盐的溶剂合物，其中:
6.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，该化合物是用于治疗和/或预防疾病的化合物。
7.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，该化合物是用于治疗和/或预防癌症和肿瘤疾病方法的化合物。
8.如权利要求1至4中任一项所述化合物的用途，该用途是用于制备药物，该药物是治疗和/或预防癌性和肿瘤疾病的药物。
9.药物，该药物包括如权利要求1至4中任一项所述的化合物，并与一种或多种惰性、无毒、药学上合适的助剂联用。
10.药物，该药物包括如权利要求1至4中任一项所述的化合物，并与一种或多种其它活性化合物联用。
11.如权利要求9或10所述的药物，该药物是用于治疗和/或预防癌性和肿瘤疾病的药物。
12.用于治疗和/或预防人和动物的癌性和肿瘤疾病的方法，该方法使用有效量的至少一种如权利要求1至4中任一项所述的化合物或如权利要求9至11中任一项所述的药物。
全文摘要
本申请涉及新颖的单甲基耳他汀F的衍生物，涉及制备这些衍生物的方法，涉及这些衍生物用于治疗和/或预防疾病的用途，以及还涉及这些衍生物用于制备治疗和/或预防疾病的药物的用途，所述疾病更具体而言是过度增殖性疾病和/或血管新生性疾病，例如癌性疾病。此类治疗可以单一治疗的形式或者与其它药物或进一步治疗性措施联用来实施。
文档编号A61K38/08GK103200950SQ201180037305
公开日2013年7月10日 申请日期2011年6月6日 优先权日2010年6月10日
发明者H-G·莱尔臣, B·斯泰尔特-路德维希, S·戈尔费亚, J·舒马赫, U·科兰兹 申请人:西雅图基因公司