专利名称：稠环吡啶化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为药物组合物、特别是与大麻素II型受体相关的疾病的预防和/或治疗用药物组合物的有效成分有用的稠环吡啶化合物。
背景技术：
大麻素是大麻中所含的大麻成分的总称，迄今已知约60种以上，主要有四氢大麻酚、大麻酚、大麻ニ酚等。大麻从数千年前开始应用于药物等，显示出精神神经反应而产生感觉的混乱、欣快感、镇痛作用、幻觉等。大麻素的药理作用极其多祥，除了中枢神经系统作用以外，还发现了免疫抑制作用、抗炎症作用、镇痛作用等。大麻素受体是7次跨膜的G蛋白偶联受体，迄今已经鉴定筛选出大麻素I型受体(CBl)和 II 型受体(CB2)两种(Nature, 1990，346，56ト564 ；Nature, 1993，365，61-65)。人CBl由472个氨基酸构成，在脑中的苍白球、纹状体、黑质、海马、小脑分子层、大脑皮质等中大量表达。除脑以外，还在睾丸、输精管、子宮、小肠、血管等中表达。CB2由360个氨基酸构成，与CBl具有44%的同源性，在脾脏、扁桃体、淋巴结中大量表达，并且在巨噬细胞、单核细胞、B淋巴细胞、NK细胞、嗜酸性粒细胞等白血球系细胞中大量表达。最近，报道了 CB2也在脑内表达(Science, 2005，310，329-332)。
据报道，CB2激动剂显示出中枢性的镇痛作用(European Journal ofNeuroscience, 2006, 23, 1530-1538)和末梢性的镇痛作用(Proceedings of the NationalAcademy of Sciences, 2005，102，3093-3098)。另外据报道，CB2在血球系细胞和免疫系细胞中大量表达，因此CB2激动剂显示出免疫抑制作用、抗炎症作用(British Journalof Pharmacology，2003，139，775-786)。据报道，CB2激动剂在皮肤疾病中具有抗瘙痒作用(Science, 2007，316，1494-1497)，期待应用于特应性皮炎等。另外，由于CB2激动剂的抗炎症作用、免疫抑制作用，可以期待对于动脉粥样硬化症(Nature，2005, 434，782-786)、反流性食道炎(European Journal of Pharmacology, 2007, 573, 206-213)、肝损伤(British Journal of Pharmacology, 2008，153，286-289)、慢性肝病(Expert Opinionof Therapeutic Targets, 2007，11，403-409)的有效性。此外，据报道，CB2 也在成骨细胞和破骨细胞中表达，CB2激动剂通过增加成骨细胞的作用、抑制破骨细胞活性的作用而具有抑制骨破坏的作用(Proceedings of the National Academy ofSciences, 2006, 103, 696-701)。作为具有CB2激动作用的化合物，分别报道了例如下述式(A)(专利文献I)、式(B)(专利文献2)、式(C)(专利文献3和4)、式(D)(非专利文献I)和式(E)(专利文献5)的化合物。但是，上述任一文献均未公开或启示本发明的后述式(I)的化合物或其盐。
权利要求
1.一种式(I)的化合物或其盐，
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中， R1为可以被选自D组中的一个以上的取代基取代的环烷基、可以被选自D组中的一个以上的取代基取代的芳基、可以被选自D组中的一个以上的取代基取代的芳香族杂环或可以被选自D组中的一个以上的取代基取代的非芳香族杂环， R2为-Z-NR3R4或-Z-可以被选自D组中的一个以上的取代基取代的环状氨基， D组为 (1)卤素、(2)-OH 和-SH、 (3)氰基和硝基、 (4)各自可以被选自由低级烷基、卤素、-0Η、_0-低级烷基、-O-卤代低级烷基和卤代低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的环烷基、-O-环烷基和-C(O)-环烷基、 (5)各自可以被选自由低级烷基、卤素、-0Η、_0-低级烷基、-O-卤代低级烷基和卤代低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的芳基、-O-芳基和-C(O)-芳基、 (6)各自可以被选自由低级烷基、卤素、-0Η、_0-低级烷基、-O-卤代低级烷基和卤代低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的芳香族杂环、-O-芳香族杂环和-C(O)-芳香族杂环、(7)各自可以被选自由低级烷基、卤素、-0H、_0-低级烷基、-O-卤代低级烷基和卤代低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的非芳香族杂环、-O-非芳香族杂环和-C(O)-非芳香族杂环、 (8)低级烷基部分各自可以被选自由卤素、-0H、-O-低级烷基和-O-卤代低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级烷基、-NH-C(O)-低级烷基、-NH-低级烷基、-N (低级烷基)2、-CONH-低级烷基和CON (低级烷基)2、 (9)NH2 和 CONH2、 (10)低级烷基部分各自可以被选自由卤素、-0H、-O-低级烷基和-O-卤代低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的-S-低级烷基、-S(O)-低级烷基和-S(O)2-低级烷基以及 (11)各自可以被选自上述⑴ (10)所述的取代基中的基团取代的低级烷基和-O-低级焼基。
3.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中， R2为式(V)、式(VI)或式(VII)表示的基团，式中，R6相同或不同，为可以被选自-0H、_0-低级焼基、齒素、环焼基、氰基、-S-低级焼基、-S (O) -低级焼基、-S (O)2-低级焼基和-O-卤代低级烷基中的一个以上的基团取代的低级烷基、-0H、-O-低级烷基、卤素、环焼基、氰!基、_0_低级亚焼基-OH、-S-低级焼基、-S (O)-低级焼基、-S (O) 2-低级焼基或-O-代低级焼基，
4.如权利要求3所述的化合物或其盐，其中， R2为式(V)或式(VI)表示的基团，Z为-C(0)-，W为-NH或-0-，A部为式(II)或式(III)表示的基团。
5.如权利要求4所述的化合物或其盐，其中， X为CH，Y为N，R1Si)可以被选自由低级烷基、卤素和OH组成的组中的一个以上的基团取代的环烷基或者ii)可以被选自由低级烷基、卤素、卤代低级烷基和-O-卤代低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的芳基，A部为式(II)表示的基团、η为O或I且m为O,式(VI)的η为I或2且m为O。
6.如权利要求5所述的化合物或其盐，其中， 式(II)的η为O,式(VI)的η为LR1为可以被选自由卤素、_0_卤代低级烧基和卤代低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的苯基。
7.如权利要求4所述的化合物或其盐，其中， X为CH，Y为N，R1为i)可以被选自由低级烷基、卤素和OH组成的组中的一个以上的基团取代的环烷基、 )可以被选自由低级烷基、卤素、卤代低级烷基、-O-低级烷基和-O-卤代低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的芳基或者iii)可以被选自由低级烷基、卤素和-OH组成的组中的一个以上的基团取代的非芳香族杂环，A部为式(III)表示的基团、η为O或I且m为O,式(VI)的η为I或2且m为O。
8.如权利要求7所述的化合物或其盐，其中， R1为可以被选自由卤素、-O-卤代低级烷基和卤代低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的苯基，R2为式(V)，W为-NH-。
9.如权利要求4所述的化合物或其盐，其中， X为N，Y为CH，R1为i)可以被选自由R°、卤素和-OH组成的组中的一个以上的基团取代的环烷基或者ii)可以被选自由低级烷基、卤素、卤代低级烷基和-O-卤代低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的芳基，A部为式(II)表示的基团、η为I且m为0，式(VI)的η为I且m为O。
10.如权利要求9所述的化合物或其盐，其中， R1为可以被选自由卤素和卤代低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的苯基，Z为-C(O)-，R2 为式(V)0
11.如权利要求4所述的化合物或其盐，其中， X为N，Y为CH，R1为i)可以被选自由低级烷基、卤素和OH组成的组中的一个以上的基团取代的环烷基或者ii)可以被选自由低级烷基、卤素、卤代低级烷基、-O-低级烷基、-O-齒代低级烧基、-S-低级烧基、-S (O) -低级烧基、-S (O)2-低级烧基、氰基、-C (O) -低级烷基、-C (O) O-低级烷基、-NH2、-NH-低级烷基和-N (低级烷基)2组成的组中的一个以上的基团取代的芳基，A部为式(III)表示的基团、η为O或I且m为0，式(VI)的η为1、R6为-低级亚烧基-OH且m为O或I。
12.如权利要求11所述的化合物或其盐，其中， 式(III)的η为LR1为可以被选自由低级烷基、卤素和-O-卤代低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的苯基，R2为式(V)。
13.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，所述化合物为 U-[(3-氯苯基)氨基]_5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基} (1，1_ 二氧化硫代吗啉_4_基)甲酮、 {4-[(3-氯苯基)氨基]-5，6，7，8-四氢异喹啉-1-基} (1，1_ 二氧化硫代吗啉_4_基)甲酮、 吗啉-4-基(1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基} _5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)甲酮、 (I,1-二氧化硫代吗啉-4-基){4-[3-(三氟甲基)苯氧基]_5，6，7，8-四氢异喹啉-1-基}甲酮、 (I,1-二氧化硫代吗啉-4-基)(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}_5，6，7，8-四氢异喹啉-1-基)甲酮、 (I,1-二氧化硫代吗啉-4-基){1-[3-(三氟甲基)苯氧基]_5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基}甲酮、 {4-[(3_氯苯基)氨基]-5，6，7,8-四氢_5，8-桥亚乙基异喹啉-1-基} (1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲酮、 {1-[(3_氯苯基)氨基]_5，6，7,8-四氢_5，8-桥亚乙基异喹啉-4-基} (1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲酮、(I,1-二氧化硫代吗啉-4-基)(1-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-5，6，7，8-四氢-5，8-桥亚乙基异喹啉-4-基)甲酮、 (I,1-二氧化硫代吗啉-4-基)(4-{[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-5，6，7，8_四氢-5，8-桥亚乙基异喹啉-1-基)甲酮、 {4-[(3，4-二氟苯基)氨基]-5，6，7,8-四氢_5，8-桥亚乙基异喹啉-1-基} (1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲酮、 U-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-5，6，7，8-四氢-5，8-桥亚甲基异喹啉-4-基} (1，1-二氧化硫代吗啉-4-基·)甲酮、 (I,1-二氧化硫代吗啉-4-基)(1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-5，6，7，8_四氢-5，8-桥亚甲基异喹啉-4-基)甲酮、 (I,1-二氧化硫代吗啉-4-基)(1-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}_5，6，7，8-四氢-5，8-桥亚甲基异喹啉-4-基)甲酮、 U-[(3-氯苯基)氨基]_5，6，7,8-四氢_5，8-桥亚甲基异喹啉-4-基} (1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲酮·、 {1-[(3，4_ 二氟苯基)氨基]-5，6，7,8-四氢_5，8-桥亚乙基异喹啉-4-基} (1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲酮、 (1，1_ 二氧化硫代吗啉-4-基){4-[(2_氟-3-甲基苯基)氨基]-5，6，7，8-四氢-5，8-桥亚乙基异喹啉-1-基}甲酮、 (I,1- 二氧化硫代吗啉-4-基){4-[ (2-氟-5-甲基苯基)氨基]-5，6，7，8-四氢-5，8-桥亚乙基异喹啉-1-基}甲酮、 {4-[(3_氯-4-甲基苯基)氨基]-5，6，7，8-四氢-5，8-桥亚乙基异喹啉-1-基}(I,1- 二氧化硫代吗啉_4_基)甲酮或 {1-[(3_氯-5-氟苯基)氨基]-5，6，7，8-四氢-5，8-桥亚乙基异喹啉-4-基} (1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲酮。
14.一种药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐以及制药学上容许的赋形剂。
15.一种与大麻素II型受体相关的疾病的预防用或治疗用药物组合物，其含有权利要求I所述的化合物或其盐。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其中，与大麻素II型受体相关的疾病为炎症性疾病。
17.如权利要求15所述的药物组合物，其中，与大麻素II型受体相关的疾病为疼痛。
18.权利要求1所述的化合物或其盐在制造与大麻素II型受体相关的疾病的预防或治疗用药物组合物中的应用。
19.权利要求1所述的化合物或其盐在与大麻素II型受体相关的疾病的预防或治疗中的应用。
20.一种与大麻素II型受体相关的疾病的预防或治疗方法，其包括对患者给用有效量的权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐。
全文摘要
本发明提供基于大麻素II型受体激动作用而作为与大麻素II型受体相关的疾病的新型且优良的预防和/或治疗剂有用的化合物。本发明人对具有大麻素II型受体激动作用的化合物进行了研究，确认了本发明的稠环吡啶化合物具有优良的大麻素II型受体激动作用，并且完成了本发明。本发明的稠环吡啶化合物具有大麻素II型受体激动作用，可以作为例如炎症性疾病、疼痛等与大麻素II型受体相关的疾病的预防和/或治疗剂使用。
文档编号A61P29/00GK103038218SQ20118003733
公开日2013年4月10日 申请日期2011年7月28日 优先权日2010年7月29日
发明者松岛雄司, 龟田稔, 本多集悟, 菅野幸人, 臼田裕之, 寺坂忠嗣, 寺泽武志, 西垣扶佐子 申请人:安斯泰来制药株式会社