专利名称：吡唑并苯基苯磺酰胺化合物的衍生物及其作为抗肿瘤药的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些取代的吡唑并苯基苯磺酰胺化合物，它们对蛋白激酶活性起调节作用。本发明化合物因此可用于治疗由蛋白激酶活性失调引起的疾病。本发明还提供用于制备这些化合物的方法，含这些化合物的药物组合物，以及使用含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。
背景技术：
经典的Ras、Raf、MEK (有丝分裂原活化蛋白激酶/胞外信号调节激酶)、ERK (胞外信号调节激酶)通道在与细胞环境有关的多种细胞功能(包括细胞增殖、分化、存活、无限增殖化和血管生成)的调节中起关键作用(详述见Peyssonnaux and Eychene, Biology ofthe cell, 2001, 93, 3-62)。在此通道中，Raf家族成员在与Ras上承载的三磷酸鸟苷(GTP)结合时被招募到质膜中，造成Raf蛋白的磷酸化和活化。活化的Raf随后将MEK磷酸化和活化，后者又将ERK磷酸化和活化。ERK由于活化而从胞质转移到细胞核中，引起诸如Elk-1和Myc的转录因子的磷酸化并调节其活性。已报道该Ras/Raf/MEK/ERK通道通过下述作用对致瘤表型作出贡献:诱发无限增殖化，与生长因子无关的生长，对生长抑制信号不敏感，侵袭和转移的能力，刺激血管生成和抑制凋亡(评述见Kolch等，Exp.Rev.Mol.Med.2002, 25 April,http://www.expertreviews.0rg/02004386h.htm)。实际上，在所有人类肿瘤的大约 30%中，ERK磷酸化得到增强(Hoshino等，Oncogene, 1999, 18, 813-822)。这可能是该通道的关键成员的过表达和/或突变的结果。已经报道了三种Raf丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶同工型:Raf-l/c-Raf、
-Raf 和A-Raf (评述见 Me rcer 和 Pritchard, Biochim.Biophys.Acta, 2003, 1653, 25-40),它们的基因被认为源自基因复制。所有这三种Raf基因都表达在大多数组织中，但有差异:C-Raf以高水平普遍表达,而[β J-Raf的高水平表达存在于神经元组织中,A-Ref则是在泌尿生殖组织中。高度同源性的Raf家族成员具有重合但有区别的生物化学活性和生物功能(Hagemann 和 Rapp, Expt.Cell Res.1999，253，34-46)。所有三种 Raf 基因的表达对于正常的鼠发育都是必需的，但是C-Raf和B-Raf都是完成妊娠必需的。
-Raf ~/~小鼠在E12.5由于内皮细胞凋亡增多引起的血管出血而死亡(Wojnowski等,Nature Genet.,1997，16，293-297)。B-Raf据报道是参与细胞增殖的主要同工型和致癌Ras的主要目标。已经鉴定了激活5种体细胞错义突变为主要是[i3]_Raf，其在恶性皮肤黑素瘤中的发生频率为66% (Davies等，Nature, 2002, 417，949-954)，并且还存在于很多种人类癌症中，包括但不限于乳头状甲状腺瘤(Cohen等，J.Natl.Cancer Inst., 2003, 95,625-627)、胆管癌(Tannapfel 等，Gut, 2003，52，706-712)、结肠癌和卵巢癌(Davies 等，Nature, 10, 2002, 417，949-954)。最常见的[β ]-Raf中的突变(80%)是谷氨酸代替第600位处的缬氨酸。这些突变提高了 B-Raf的基础激酶活性，并设想会使Raf/MEK/ERK信号转导与上游的增殖驱动力(包括Ras和生长因子受体活化)解偶联，造成ERK的组成型活化。突变的 B-Raf 蛋白在 NIH3T3 细胞内(Davies 等，Nature, 2002, 15 417，949-954)和黑色素细胞(Wellbrock等，Cancer Res.，2004, 64，2338-2342)中转化，并还显示出对于黑素瘤细胞的生存力和转化是至关重要的(Hingorani等，Cancer Res., 2003, 63，5198-5202)。作为Raf/MEK/ERK信号级联的关键驱动力，[β ]-Raf代表了依赖于此通道的肿瘤中的很可能的介入点。在WO 98/52940 和 WO 00/31063 (属于 G.D.Searle & C0.)中公开了用于治疗细胞因子介导的疾病(例如炎症和关节炎)的取代的吡唑衍生物。在WO 03/055860 (属于Cancer Research Institute)和 WO 07/105058 (属于 Pfizer Inc.)中，公开了用于治疗癌症的轻基芳基卩比唑衍生物。在WO 07/24843 (属于Smithkline Beecham Corporation)中公开了用于治疗高增生性疾病(例如癌症)的嘧啶基吡唑衍生物。在WO 2010/010154中公开了用于治疗与蛋白质活性失调有关的疾病(例如癌症)的3，4-二芳基吡唑衍生物。尽管已经有了这些发展，但是仍然需要对于所述疾病有效的药物。概述
现已确认一类新的蛋白激酶抑制剂具有比现有技术中业已达到的更高的活性。发现这些化合物在非常低的浓度就能防止人肿瘤细胞的增殖，从而最大地增强了抗肿瘤效力，同时降低了与服用较高剂量药物相关的副作用的风险。这种新化合物具有式(I)所示的结构
权利要求
1.式⑴化合物
2.式⑴化合物
3.根据权利要求1和2中任一项的化合物，其中m是从O到3的整数。
4.根据权利要求1和2中任一项的化合物，其中m是O、I或2。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中Rl选自以下基团:三氟甲基、卤素、氰基、(《5、殿61 7、0)( 10、0)殿111 12，或任选取代的选自(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基或杂环基的基团。
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中Rl是任选取代的选自(C3-C8)环烷基或杂环基的基团。
7.根据权利要求1的化合物，其中Rl是氢。
8.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中R2和R3独立地选自氢和卤素。
9.根据权利要求1至8中任一项的化合物，其中R4具有结构(III)和R14是氢，或者R4具有结构(IV)
10.根据权利要求1至8中任一项的化合物，其中R4具有结构(V)、R14是氢和X是N，或者R4具有结构(VI)
11.化合物，其选自: 1)2，5- 二氟-N- {2-氟-3- [1- (1-异丙基-哌啶-4-基)-4-吡啶-4-基-1H-批唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺； 2)N- {3- [1- (1-环丙基-哌啶-4-基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-2-氟-苯基} -2, 5- 二氟-苯磺酰胺； 3)N- {3- [4- (2-氨基-嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]_2_ 氟-苯基} -2，5- 二氟-苯磺酰胺； 4)N- {3- [4- (2-氨基-吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]_2_ 氟-苯基} -2，5- 二氟-苯磺酰胺； 5)2，5- 二氟-N-{2-氟-3-[1-(1-甲基-哌啶 _4_ 基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺； 6)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-(1-甲基-哌啶-4-基)_1Η_吡唑-3-基]-2-氟-苯基} -2，5- 二氟-苯磺酰胺； 7)2，5- 二氟-N- {2-氟-3- [1- (2-氟-乙基)~4~ 吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺； 8)2，5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(1-甲基-哌啶 _4_ 基)-4-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺； 9)2，5- 二氟-N- [2-氟-3-(1-异丙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑_3_基)-苯基]-苯磺酰胺； 10)N- {3- [4- (2-氨基-嘧啶-4-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟-苯基} -2, 5- 二氟-苯磺酰胺； 11)N- {3- [4- (2-氨基-嘧啶-4-基)-1- (2-氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟-苯基} -2, 5- 二氟-苯磺酰胺； 12)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1_异丙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟-苯基} -2, 5- 二氟-苯磺酰胺；13)N- {3- [4- (2-氨基-吡啶-4-基)-1- (2-氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟-苯基} -2, 5- 二氟-苯磺酰胺； 14)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-(四氢-吡喃-4-基)_1Η_吡唑-3-基]-2-氟-苯基} -2，5- 二氟-苯磺酰胺； 15)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-(四氢-吡喃-4-基)_1Η_吡唑-3-基]-2-氟-苯基} -2，5- 二氟-苯磺酰胺； 16)2，5- 二氟-N-{2-氟-3-[4-吡啶-4-基 _1_(四氢-吡喃 ~4~ 基)_1Η_ 批唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺； 17)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1_环戊基-1H-吡唑-3-基]-2-氟-苯基} -2, 5- 二氟-苯磺酰胺； 18)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1 -(1-异丙基-哌啶_4_基)_1Η_吡唑-3-基]-2-氟-苯基} -2，5- 二氟-苯磺酰胺； 19)2，5- 二氟-N- [2-氟-3-(1-氧杂环丁 _3_基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基}-苯磺酰胺； 20)N-(3-{4-[2-(2-氨基-嘧啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基} -2-氟-苯基)-2，5- 二氟-苯磺酰胺； 21)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-(1-环丙基-哌啶-4-基)_1Η_吡唑-3-基]-2-氟-苯基} -2，5- 二氟-苯磺酰胺； 22)2，5- 二氟-N-{2-氟-3-[4-(2-氟吡啶-4-基)-1-(1-甲基哌啶 _4_ 基)-1H-吡唑-3-基]苯基}苯磺酰胺； 23)Ν-{3-[1-(4，4-二氟环己基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基} -2, 5- 二氟苯磺酰胺； 24)N- {4- [3- (3- {[ (2, 5- 二氟苯基)磺酰基]氨基} ~2~氟苯基)-1-(四氢-2H-批喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺； 25)2, 5_ 二氣-N-{2_ 氣 _3_ [4_ (2_ 氣批P定 _4_ 基)_1_(四氧-2H-批喃-4-基)-1H-批唑-3-基]苯基}苯磺酰胺； 26)2，5- 二氟-N- {2-氟-3- [1- (1-甲基哌啶-4-基)-4- (2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}苯磺酰胺； 27)2,5- 二氟-N-{2-氟-3-[4-(2-甲基吡啶-4-基)_1_(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}苯磺酰胺； 28)N-{4-[3-(3-{[(2, 5- 二氟苯基)磺酰基]氨基}-2_氟苯基)-1-(四氢-2H-批喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基} -2-甲基丙酰胺； 29)N-{4-[3-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}_2_氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺； 及其可药用的盐。
12.根据权利要求11的化合物，其选自: 1)2，5- 二氟-N- {2-氟-3- [1- (1-异丙基-哌啶-4-基)-4-吡啶-4-基-1H-批唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺；2)N- {3- [1- (1-环丙基-哌啶-4-基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-2-氟-苯基} -2, 5- 二氟-苯磺酰胺； 3)N- {3- [4- (2-氨基-嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]_2_ 氟-苯基} -2，5- 二氟-苯磺酰胺； 4)N- {3- [4- (2-氨基-吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]_2_ 氟-苯基} -2，5- 二氟-苯磺酰胺； 5)2，5- 二氟-N-{2-氟-3-[1-(1-甲基-哌啶 _4_ 基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺； 6)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-(1-甲基-哌啶-4-基)_1Η_吡唑-3-基]-2-氟-苯基} -2，5- 二氟-苯磺酰胺； 7)2，5- 二氟-N- {2-氟-3- [1- (2-氟-乙基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺； 8)2，5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(1-甲基-哌啶 _4_ 基)-4-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺； 9)2，5- 二氟-N- [2-氟-3-(1-异丙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑_3_基)-苯基]-苯磺酰胺； 10)N- {3- [4- (2-氨基-嘧啶-4-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟-苯基} -2, 5- 二氟-苯磺酰胺； 11)N- {3- [4- (2-氨基-嘧啶-4-基)-1- (2-氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟-苯基} -2, 5- 二氟-苯磺酰胺； 12)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1_异丙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟-苯基} -2, 5- 二氟-苯磺酰胺； 13)N- {3- [4- (2-氨基-吡啶-4-基)-1- (2-氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟-苯基} -2, 5- 二氟-苯磺酰胺； 14)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-(四氢-吡喃-4-基)_1Η_吡唑-3-基]-2-氟-苯基} -2，5- 二氟-苯磺酰胺； 15)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-(四氢-吡喃-4-基)_1Η_吡唑-3-基]-2-氟-苯基} -2，5- 二氟-苯磺酰胺； 16)2，5- 二氟-N-{2-氟-3-[4-吡啶-4-基 _1_(四氢-吡喃 ~4~ 基)_1Η_ 批唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺； 17)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1_环戊基-1H-吡唑-3-基]-2-氟-苯基} -2, 5- 二氟-苯磺酰胺； 18)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-(1-异丙基-哌啶_4_基)_1Η_吡唑-3-基]-2-氟-苯基} -2，5- 二氟-苯磺酰胺； 19)2，5- 二氟-N- [2-氟-3-(1-氧杂环丁 _3_基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基}-苯磺酰胺； 20)N-(3-{4-[2-(2-氨基-嘧啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基} -2-氟苯基)-2, 5~ 二氟-苯磺酰胺；和 21)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-(1-环丙基-哌啶-4-基)_1Η_吡唑-3-基]-2-氟-苯基} -2，5- 二氟-苯磺酰胺。
13.根据权利要求1的化合物,其选自: 1)2，5- 二氟-N- {2-氟-3- [1- (1-异丙基-哌啶-4-基)-4-吡啶-4-基-1H-批唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺； 2)N- {3- [1- (1-环丙基-哌啶-4-基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-2-氟-苯基} -2, 5- 二氟-苯磺酰胺； 3)N- {3- [4- (2-氨基-嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]_2_ 氟-苯基} -2，5- 二氟-苯磺酰胺； 4)N- {3- [4- (2-氨基-吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]_2_ 氟-苯基} -2，5- 二氟-苯磺酰胺； 5)2，5- 二氟-N-{2-氟-3-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺； 6)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-(1-甲基-哌啶-4-基)_1Η_吡唑-3-基]-2-氟-苯基} -2，5- 二氟-苯磺酰胺； 7)2，5- 二氟-N- {2-氟-3- [1- (2-氟-乙基)~4~ 吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺； 8)2，5-二氟-N-{2-氟-3-[1-(1-甲基-哌啶 _4_ 基)-4-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺； 9)2，5- 二氟-N- [2-氟-3-(1-异丙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑_3_基)-苯基]-苯磺酰胺； 10)N- {3- [4- (2-氨基-嘧啶-4-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟-苯基} -2, 5- 二氟-苯磺酰胺； 11)N- {3- [4- (2-氨基-嘧啶-4-基)-1- (2-氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟-苯基} -2, 5- 二氟-苯磺酰胺； 12)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1_异丙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟-苯基} -2, 5- 二氟-苯磺酰胺； 13)N- {3- [4- (2-氨基-吡啶-4-基)-1- (2-氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟-苯基} -2, 5- 二氟-苯磺酰胺； 14)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-(四氢-吡喃-4-基)_1Η_吡唑-3-基]-2-氟-苯基} -2，5- 二氟-苯磺酰胺； 15)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-(四氢-吡喃-4-基)_1Η_吡唑-3-基]-2-氟-苯基} -2，5- 二氟-苯磺酰胺； 16)2，5- 二氟-N-{2-氟-3-[4-吡啶-4-基 _1_(四氢-吡喃 ~4~ 基)_1Η_ 批唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺； 17)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1_环戊基-1H-吡唑-3-基]-2-氟-苯基} -2, 5- 二氟-苯磺酰胺； 18)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-(1-异丙基-哌啶_4_基)_1Η_吡唑-3-基]-2-氟-苯基} -2，5- 二氟-苯磺酰胺； 19)2，5- 二氟-N- [2-氟-3-(1-氧杂环丁 _3_基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基}-苯磺酰胺；20)N-(3-{4-[2-(2-氨基-嘧啶-4-基氨基)_嘧啶_4_基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基} -2-氟-苯基)-2，5- 二氟-苯磺酰胺；和 21)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-(1-环丙基-哌啶-4-基)_1Η_吡唑-3-基]-2-氟-苯基} -2，5- 二氟-苯磺酰胺。
14.制备权利要求1和2中任一项定义的式(I)化合物的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤: a)使式1化合物
15.药物组合物，其含有一种或多种权利要求1至11中定义的式(I)化合物。
16.权利要求15的药物组合物，其还含有一种或多种化疗药物。
17.产品或试剂盒，其包含权利要求1至13中定义的式(I)化合物或权利要求15-16中定义的药物组合物，以及一种或多种化疗药物，作为组合制剂同时、分别或顺序用于抗癌治疗。
18.用作药物的权利要求1至13中任一项定义的式(I)化合物。
19.权利要求1至13中定义的式(I)化合物，其用于治疗选自癌症、细胞增殖病症、病毒感染、自身免疫和神经变性病症的疾病。
20.根据权利要求19的化合物用途，其中所述癌症选自癌如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌包括小细胞肺癌、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌包括鳞状细胞癌；淋系血液肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、S-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和BurKett淋巴瘤；髓系血液肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合症和早幼粒细胞白血病；间叶细胞源性肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和外周神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、胶质瘤和神经鞘瘤；其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤。
21.根据权利要求20的化合物用途，其中所述细胞增殖病症选自良性前列腺增生、家族性腺瘤性息肉病、多发性神经纤维瘤、银屑病、与动脉粥样硬化相关的血管平滑肌细胞增生、肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎和术后狭窄及再狭窄。
全文摘要
描述了式(I)的取代的吡唑并苯基苯磺酰胺化合物，其中m、R1、R2、R3和R4在说明书中定义，该化合物调节蛋白激酶的活性。这些化合物可在治疗由蛋白激酶活性失调引起的疾病中发现用途，例如癌症和细胞增殖病症。
文档编号A61K31/4439GK103153980SQ201180037984
公开日2013年6月12日 申请日期2011年8月2日 优先权日2010年8月3日
发明者M.普利西, C.马乔奥尼, G.特拉夸恩迪, A.斯科拉罗, D.多纳蒂 申请人:内尔维安诺医学科学有限公司