专利名称：吡咯并喹啉醌在治疗和/或预防肝纤维化中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及疾病预防和/或治疗领域。更具体的说，本发明涉及吡咯并喹啉醌在治疗和/或预防肝纤维化中的应用。
背景技术：
肝硬化是我国的常见病，也是危害人类健康和生命的主要疾病之一。其起病隐匿，并发症严重，愈后较差，临床上缺乏有效的治疗手段。肝纤维化是肝硬化的前期病变，其病因有很多，在临床上多见有病毒性肝炎、酒精肝肝炎、脂肪肝和自身免疫性疾病等。慢性肝病绝大多数都有肝纤维化，其中25% 40%最终发展为肝硬化乃至肝癌。肝纤维化是慢性肝病晚期的组织学变化，是一种在炎症因子持续作用下渐进的病理过程。肝纤维化是由于肝脏细胞外基质特别是胶原的异常过度沉积，形成纤维隔，肝脏原有结构被破坏，引发肝纤维化。肝纤维化是一个涉及多种细胞和细胞因子的动态变化过程。细胞因子与肝内细胞及细胞外基质构成一个庞大的网络系统，调控着肝纤维化的发生发展。在肝纤维化中起决定性作用的是肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSC),肝星状细胞的激活及其介导的细胞外基质的大量堆积是肝纤维化发病的中心事件。肝纤维化常可引起诸如如下的症状:(I)疲乏、无力，此肝纤维化临床表现为早期常见症状之一；(2)食欲减退，这往往是最早症状，有时伴恶心、呕吐；(3)慢性消化不良症状、腹胀气、便秘或腹泻、肝区隐痛等，临床上部分患者无明显的慢性肝病史，肝纤维化临床表现原因不明出现上述消化不良症状；(4)慢性胃炎，许多慢性肝炎患者出现反酸、嗳气、呃逆、上腹部隐痛及上腹饱胀等胃区症状；(5)肝纤维化引起的出血、慢性肝炎，由于肝功能减退影响凝血酶原及其他凝血因子的合成，肝纤维化临床表现常出现蜘蛛痣、鼻衄、牙龈出血、皮肤和粘膜有紫斑或出血点。此外，肝纤维化易并发感染性(例如慢性乙型丙型和丁型病毒性肝炎血吸虫病等)、先天性代谢缺陷(例如肝豆状核变性血色病α 1-抗胰蛋白酶缺乏症等)及化学毒物性(例如慢性酒精性肝病慢性的药物性肝病)及自身免疫性肝炎原发性、胆汁性肝硬化和原发性、硬化性胆管炎等。所以预防和治疗肝纤维化对其并发疾病的控制具有重要的意义。正是由于肝纤维化发病机理的复杂性、病程的漫长以及并发症状和疾病的严重性，目前对于肝纤维化的治疗，除了针对病因和常规的保肝、抗炎治疗外，还包括促星状细胞凋亡，抑制星状细胞的激活及增殖，促进细胞外基质的降解等方法。然而，目前已有的药物在临床上对于肝纤维化的治疗效果并不理想。因此，本领域迫切需要开发出针对肝纤维化的安全有效的药物和保健品。卩比咯并喹啉醌(PyrroloquinolineQuinone, PQQ)是最早从微生物中发现的小分子化合物，在高等真核生物体内也有存在。 PQQ呈红褐色粉末状，是一种水溶性化合物，其存在于我们的日常饮食中，并广泛分布于人体各组织器官，并在母乳中存在。PQQ的分子式如下:
权利要求
1.吡咯并喹啉醌活性物质在制备治疗和/或预防对象肝纤维化或其相关症状或相关疾病的组合物中的应用，所述吡咯并喹啉醌活性物质选自:吡咯并喹啉醌、其药学上或生理学上可接受的盐和/或酯。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肝纤维化相关疾病包括肝纤维化进行到晚期所导致的肝硬化。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肝纤维化相关症状或相关疾病选自下组: 肝纤维化所导致的:肝肾综合症、肝纤维化所导致的肝功能代谢障碍、肝纤维化导致的原发性腹膜炎、肝纤维化导致的自身免疫性肝炎、肝纤维化导致的原发性硬化性胆管炎、肝纤维化导致的腹水、肝纤维化导致的上消化道静脉曲张出血以及肝纤维化导致的肝性脑病； 肝纤维化所导致的:疲乏、无力；食欲减退，恶心、呕吐；慢性消化不良症状，如腹胀气、便秘或腹泻、肝区隐痛；慢性胃炎，如反酸、嗳气、呃逆、上腹部隐痛及上腹饱胀等胃区症状；出血、慢性肝炎，例如蜘蛛痣、鼻衄、牙龈出血、皮肤和粘膜有紫斑或出血点等；肝纤维化的并发感染性，例如慢性乙型丙型和丁型病毒性肝炎血吸虫病等；先天性代谢缺陷，例如肝豆状核变性血色病α 1-抗胰蛋白酶缺乏症等；化学毒物性(例如慢性酒精性肝病慢性的药物性肝病)及自身免疫性肝炎原发性、胆汁性肝硬化和原发性、硬化性胆管炎； 肝纤维化相关的:肝星状细胞的激活、肝星状细胞的激活介导的细胞外基质堆积、血清转氨酶水平增高、肝脏组织炎症反应。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述组合物为保健品组合物或药物组合物。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述对象是哺乳动物。
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述吡咯并喹啉醌活性物质在组合物中的含量为 0.0l-lOOOmg，优选 0.l_500mg，更优选 0.1-1OOmgo
7.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述组合物的剂型包括:片剂、粉末剂、注射剂、颗粒剂、糖衆、胶囊、溶液剂、栓剂或药膏。
8.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述组合物还包含治疗和/或预防肝纤维化或其相关症状或疾病的其它活性物质。
9.一种组合物，其含有: (1)有效量的吡咯并喹啉醌活性物质； (2)治疗和/或预防肝纤维化或其症状的其它活性物质；以及 (3)药学上可接受的载体。
10.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述组合物是保健品组合物或药物组合物。
全文摘要
本发明涉及吡咯并喹啉醌在治疗和/或预防肝纤维化中的应用。本发明提供了吡咯并喹啉醌活性物质在制备治疗和/或预防对象肝纤维化或其相关症状或相关疾病的组合物中的应用，还提供了含有吡咯并喹啉醌的保健品组合物或药物组合物。本发明的吡咯并喹啉醌能够提高肝脏组织的抗氧化能力，抑制α-平滑肌肌动蛋白和I型胶原的表达，缓解肝脏的炎症反应，并且能够拮抗转化生长因子-β对肝脏星状细胞的诱导分化和促进激活作用。因此，吡咯并喹啉醌在预防和/或治疗肝纤维化的形成和发展中具有良好的应用前景。
文档编号A61K31/4745GK103239451SQ20121003034
公开日2013年8月14日 申请日期2012年2月10日 优先权日2012年2月10日
发明者张颂文, 阮元元, 贾冬威, 顾建新, 恽小婧, 孙琳琳, 周蕾 申请人:上海医学生命科学研究中心有限公司