专利名称：抗流感糖浆及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种抗病毒药物，特别是涉及一种抗流感盐酸金刚乙胺糖浆及其制备方法。
背景技术：
盐酸金刚乙胺(Rimantadine Hydrochloride),化学名为:α -甲基-1-金刚烧甲基胺盐酸盐，金刚烷胺和盐酸金刚乙胺同属抗流感病毒中M2-蛋白抑制剂，其作用靶点为流感病毒M2-蛋白，作用机制为通过干扰M2离子通道活性，抑制病毒脱壳而抑制病毒复制。与神经氨酸酶抑制剂相比，该类药物作用于病毒复制的更早期。盐酸金刚乙胺具有在室温环境条件下贮存稳定性极好的优点，是目前唯一被美国食品药品管理局批准用于成人和儿童预防和治疗甲型流感的药物。目前，市场上该药物已上市品种主要有片剂和颗粒剂。该药片剂和颗粒剂存在下述技术问题:这两种剂型生物利用度低，颗粒剂和片剂顺应性差；该药普遍售价高，所用辅料量大，成本高；同时制备工艺复杂难控，也增加了其成本。
发明内容
本发明就是为了解决上述技术问题，而提供的一种抗流感糖浆，它具有成本低、辅料量小、生物利用度高、药物效果好、顺应性好的特点。本发明所要解决的另一个技术是提供一种抗流感糖浆的制备方法，它具有制备工艺简单易控的特点，保证药物质量的同时降低了生产成本。
为了解决上述技术问题，本发明是通过下述技术方案实现的:
抗流感糖浆，它是由下述原料按所述重量份数制备而成:盐酸金刚乙胺5-7份、枸橼酸Γ1.5份、草莓香精0.Γ0.15份、苯甲酸钠0.Γ0.5份，蔗糖30(Γ400份、纯化水600份。所述的抗流感糖浆，它是由下述原料按所述重量份数制备而成:盐酸金刚乙胺6份、枸橼酸1.2份、草莓香精0.12份、苯甲酸钠0.3份，蔗糖350份、纯化水600份。所述的抗流感糖浆，它是由下述原料按所述重量份数制备而成:盐酸金刚乙胺5份，枸橼酸1.1份，草莓香精0.1份，苯甲酸钠0.25份，蔗糖300份，纯化水600份。所述抗流感糖浆的制备方法，取符合所述重量份数的纯化水加入到浓配液灌中加热至煮沸，将沸水置于容器中冷却至60 70°C备用；称取所述重量份数的蔗糖加入到上述冷却至60 70°C的50份的纯化水，搅拌溶解后继续加热至沸腾，室温下冷却25-35分钟，制成单糖浆备用；称取25份煮沸冷却至60 70°C的纯化水，将符合所述重量份数的盐酸金刚乙胺、枸橼酸溶解，得盐酸金刚乙胺及枸橼酸的混合溶液备用；称取25份煮沸冷却至60 70°C的纯化水，将符合所述重量份数的苯甲酸钠溶解，得苯甲酸钠溶液备用；将符合所述重量份数的草莓香精加入到制备好的单糖浆中搅拌10分钟，然后将制备好的盐酸金刚乙胺及枸橼酸的混合溶液、苯甲酸钠溶液加入继续搅拌10分钟，待药液静止后加入上述冷却至60 70°C的500份的纯化水，继续搅拌10分钟至药液混合均匀后，用I μ m微孔滤膜过滤，灌装，密封。由于采用上述技术方案，使得本发明具有如下优点和效果:
本发明抗流感糖浆是由活性成分盐酸金刚乙胺、PH值调节剂枸橼酸(同时还具有掩味增效的作用)、甜味剂蔗糖、掩味剂草莓香精以及抑菌剂苯甲酸钠制成。选用上述辅料，使得各辅料与活性成分盐酸金刚乙胺之间产生协同作用，可进一步将活性成分盐酸金刚乙胺制成具有较高生物利用度的糖浆剂，收率高，成本低廉。本发明抗流感糖浆的还具有如下优势:它主要表现在更容易被人体吸收，疗效也更为显著，它具有成本低、辅料量小、药物效果好、顺应性好的特点。本发明抗流感糖浆的制备方法，它具有制备工艺简单易控的特点，保证药物质量的同时降低了生产成本。
图1是20名受试者口服盐酸金刚乙胺糖浆200mg后金刚乙胺的血药浓度表。图2是20名受试者口服盐酸金刚乙胺片200mg后金刚乙胺的血药浓度表。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明进行进一步描述。以下实施例仅为本发明的几个具体实施例，但本发明的设计构思并不局限于 此，凡利用此构思对本发明进行非实质性的改动，均应属于侵犯本发明保护范围的行为。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为常规方法。下述的实施例中的百分含量如无特别说明，均为质量百分含量。实施例1:
本实施例抗流感糖浆中，各原辅料的重量分别为:
盐酸金刚乙胺6kg,枸橼酸Ikg,草莓香精0.1kg,苯甲酸钠0.1kg,鹿糖300kg,纯化水600kgo抗流感糖浆的制备方法，取600kg的纯化水加入到浓配液灌中加热至煮沸，将沸水置于容器中冷却至60 70°C备用；称取符合所述重量的蔗糖加入到上述冷却至60 700C的50kg的纯化水，搅拌溶解后继续加热至沸腾，室温下冷却25-35分钟，制成单糖浆备用；称取25kg煮沸冷却至60 70°C的纯化水，将符合所述重量的盐酸金刚乙胺、枸橼酸溶解，得盐酸金刚乙胺及枸橼酸的混合溶液备用；称取25kg煮沸冷却至60 70°C的纯化水，将符合所述重量的苯甲酸钠溶解，得苯甲酸钠溶液备用；将符合所述重量的草莓香精加入到制备好的单糖浆中搅拌10分钟，然后将制备好的盐酸金刚乙胺及枸橼酸的混合溶液、苯甲酸钠溶液加入继续搅拌10分钟，待药液静止后加入上述冷却至60 70°C的500份的纯化水，继续搅拌10分钟至药液混合均匀后，用I μ m微孔滤膜过滤，灌装，密封。实施例2:
本实施例抗流感糖浆中，各原辅料的重量分别为:
盐酸金刚乙胺6kg,枸橼酸1.3kg,草莓香精0.12kg,苯甲酸钠0.25kg,鹿糖350kg,纯化水 600kg。其制备方法与实施例1相同。实施例3:本实施例抗流感糖浆中，各原辅料的重量分别为:
盐酸金刚乙胺6kg,枸橼酸1.5kg,草莓香精0.15kg,苯甲酸钠0.5kg,鹿糖400kg,纯化水 600kg。其制备方法与实施例1相同。实施例4:
本实施例抗流感糖浆中，各原辅料的重量分别为:
盐酸金刚乙胺6kg,枸橼酸 1.2kg,草莓香精0.12kg,苯甲酸钠0.3kg,鹿糖350kg,纯化水 600kg。其制备方法与实施例1相同。实施例5:
本实施例抗流感糖浆中，各原辅料的重量分别为:
盐酸金刚乙胺6kg,枸橼酸1.5kg,草莓香精0.15kg,苯甲酸钠0.5kg,鹿糖400kg,纯化水 600kg。其制备方法与实施例1相同。实施例6:
本实施例抗流感糖浆中，各原辅料的重量分别为:
盐酸金刚乙胺5kg,枸橼酸1.5kg,草莓香精0.15kg,苯甲酸钠0.5kg,鹿糖400kg,纯化水 600kg。其制备方法与实施例1相同。实施例7:
本实施例抗流感糖浆中，各原辅料的重量分别为:
盐酸金刚乙胺7kg,枸橼酸Ikg,草莓香精0.1kg,苯甲酸钠0.1kg,鹿糖300kg,纯化水600kgo其制备方法与实施例1相同。实施例8:
本实施例抗流感糖浆中，各原辅料的重量分别为:
盐酸金刚乙胺7kg,枸橼酸Ikg,草莓香精0.15kg,苯甲酸钠0.1kg,鹿糖400kg,纯化水600kgo其制备方法与实施例1相同。实施例9:
本实施例抗流感糖浆中，各原辅料的重量分别为:
盐酸金刚乙胺5kg,枸橼酸Ikg,草莓香精0.15kg,苯甲酸钠0.1kg,鹿糖400kg,纯化水600kgo其制备方法与实施例1相同。实施例10:
本实施例抗流感糖浆中，各原辅料的重量分别为:
盐酸金刚乙胺5kg,枸橼酸1.1kg,草莓香精0.1kg,苯甲酸钠0.25kg,鹿糖300kg,纯化水 600kg。其制备方法与实施例1相同。
实施例11:
本实施例抗流感糖浆中，各原辅料的重量分别为:
盐酸金刚乙胺6kg,枸橼酸1.32kg,草莓香精0.12kg,苯甲酸钠0.3kg,鹿糖360kg,纯化水 600kg。其制备方法与实施例1相同。实施例12:
本实施例抗流感糖浆中，各原辅料的重量分别为:
盐酸金刚乙胺6.6kg,枸橼酸1.35kg,草莓香精0.135kg,苯甲酸钠0.24kg,鹿糖360kg,纯化水600kg。其制备方法与实施例1相同。本发明实施例1-11制得的抗流感糖浆，其服用方法及剂量如下:
1.成年人和儿童的预防用药::本品推荐给成年人的剂量是IOOmg (按盐酸金刚乙胺计)，每日二次。对于严重的肝功能不全、肾衰竭(Crcl ( 10ml/min)患者及中老年家庭护理患者,推荐剂量为每日lOOmg。目前，还没有多剂量的数据可以证实对于肾或肝损伤的受试者是安全的。因为在多剂量期，金刚乙胺的代谢物有可能积累。对任何肾功能不全患者应该监视其不良反应，必要时调整剂量。:对于10岁以下儿童，本品每日一次，每次5mg/kg(按盐酸金刚乙胺计)，但总量不超过150mg (按盐酸金刚乙 胺计)。对于10岁或以上的儿童，用量与成年人一样。2.成年人的治疗用药:
盐酸金刚乙胺对于成年人的推荐剂量IOOmg (按盐酸金刚乙胺计)，每日二次。对于严重肝功能不全、肾衰竭(Crcl ( 10ml/min)和老年人家庭护理患者,推荐剂量为每日IOOmg(按盐酸金刚乙胺计)。目前，还没有多剂量的数据可以证实对于肾或肝损伤的受试者是安全的。因为在多剂量期，金刚乙胺的代谢物有可能会积累。对任何肾功能不全患者应监视其不良反应，必要时调整剂量。在出现A型流行性感冒的症状和体征时，服用本品越早越好，在48小时内服用本品治疗效果更好，从症状开始连续治疗约七天。以下通过实验数据进一步说明本发明的优势:
实验对象:
选择健康男性志愿受试者20名，年龄为2(Γ24岁，体重56 73 kg，签署知情同意书，于试验前在医院接受全面体格检查，对肝、肾功能进行化验测定，并进行心电图检查，结果均属正常(见表1，表2)。受试者无既往病史和药物过敏史，精神状态良好，平时很少服药，不吸烟，不嗜酒，试验前14天内未用任何药物。于试验前一日晚禁食，实验当日晨8:00空腹按规定的剂量和方法服药，服药后2小时和5小时进食统一的标准餐。服药后受试者在室内休息，采血期间禁烟酒和含咖啡因类饮料，避免剧烈运动。由医药专业人员严格掌控采血时间，专业护士负责采血，临床医生进行监护。临床试验在青岛大学医学院附属医院进行。药品及来源:
受试制剂:本发明实施例1-12中任意一种方法制得的盐酸金刚乙胺糖浆，规格:lOOOmg/lOOml。参比制剂:Flumadine片(盐酸金刚乙胺片),规格:每片含盐酸金刚乙胺100mg。美国 Stop&Shop Pharmacy 生产，批号:242598。给药方案
将20名受试者随机分为两组，第一组10人，第二组10人。第一次试验由第一组口服受试制剂20ml (相当于盐酸金刚乙胺200mg)，第二组口服参比制剂2片(相当于盐酸金刚乙胺200mg)。于第一次服药后第8天开始第二次试验，两组交换，由第一组口服参比制剂2片。第二组口服受试制剂20ml。两种制剂均用240ml温水送下。样品采集与处理
于口服各药前(Oh)和服药后 0.5，1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 12.0, 24.0, 36.0, 48.0, 72.0,96.0 h，由肘正中静脉取血5ml并立即移入经肝素处理的离心试管中，静置5min后，离心IOmin (3500r.p.m),分离血浆，于_20°C冰箱中保存待测。盐酸金刚乙胺生物利用度测定:
1、试剂:
TSQ型液相色谱-质谱-质谱联用仪(配有电喷雾离子化源(ESI)以及Xcaliburl.1数据处理系统)为美国Finnigan公司产品；LC_10AD泵为日本岛津公司产品；色谱柱为Kromasil C18 柱，5 μ m 粒径，150 X 4.6mm 1.D,天津 Sun Tek Science 公司产品。盐酸金刚乙胺对照品，由东北制药总厂提供；内标为盐酸苯海拉明，中国药品生物制品鉴定所提供；甲 醇为色谱纯，购自山东禹王实业有限公司化工厂；甲酸、正己烷、异丙醇、二氯甲烷为分析纯，购自沈阳化学试剂厂；空白血浆由沈阳中心血站提供。、血浆样品的分析方法:
本试验建立了测定金刚乙胺血浆浓度的液相色谱-串联质谱(LC/MS/MS)分析方法。血浆样品的处理:取血浆0.5ml加流动相和内标溶液(400ng/ml盐酸苯海拉明甲醇溶液)各100 μ 1，NH4-NH3Cl(ImoVl) 200 μ 1，混匀；加提取溶剂正己烷-二氯甲烷-异丙醇(300:150:15, v/v) 3.0ml,润流Imin,往复震荡IOmin,离心5min,取上清液于40°C空气流吹干，残留物于200 μ I流动相中溶解，取20 μ I进行LC/MS/MS分析。色谱条件:流动相为甲醇-水-甲酸(80:20: l，v/v/v)流速为0.5ml/min，柱温为20。。。质谱条件:离子源:ESI源；检测方式:正离子检测；扫描方式:选择反应监测(SRM)方式，定量分析时的碎片离子分别为m/z 180 — 163 (金刚乙胺)和m/z 256 — 167(内标物)，扫描时间为0.3s ;加热毛细管温度:280°C;碰撞诱导解离(CID)电压均为25eV;鞘气(N2)流速:80p.s.1.;辅助气(N2)流量:10 a.u.;碰撞气(Ar)压力:1.4mTorr。分析方法确证
方法的专属性:分别取6名受试者的空白血浆0.5ml，除不加内标物外，按“血浆样品的处理”依法操作，进样20μ 1，得色谱图；将一定浓度的金刚乙胺标准溶液和内标溶液加入空白血浆中，依同法操作，得色谱图，其中金刚乙胺的保留时间为2.9min，内标物的保留时间为2.7min ;取健康受试者给药后收集的血浆样品，依同法操作。结果表明，空白血浆中内源性物质不干扰金刚乙胺及内标物的测定。标准曲线的制备:取空白血浆0.5ml，加金刚乙胺标准系列溶液100 μ 1，配制成相当于浓度为2.0,5.0,16.0,40.0,100.0,200.0，和500.0ng/ml的血浆样品，按“血浆样品的处理”依法操作，每一浓度进行三样品分析，进样20 μ 1，记录色谱图；以待测物浓度为横坐标，待测物于内标物的峰面积比值为纵坐标，用加权最小二乘法[3]进行回归运算，求得的直线回归方程即为标准曲线。根据标准曲线，金刚乙胺血浆浓度测定方法的线性范围为
2.0^500.0 ng/ml,定量下限为 2.0 ng/ml。方法的精密度与准确度:取空白血浆0.5 ml，按“标准曲线的制备”项下方法配制非那雄胺低、中、高三个浓度(分别为2.0,40.0,400.0ng/ml)的质控(QC)样品，6样本，连续测定三天，并与标准曲线同时进行，计算QC样品的测得浓度，与配制浓度对照，求得本法的准确度与精密度，数据见表3。血浆样品提取回收率:金刚乙胺在2.0,40.0,400.0ng/ml三个浓度的血浆样品回收率分别为67.1%、64.5%和65.4%。稳定性试验:本发明金刚乙胺的血浆样品经提取后室温放置24小时稳定。未知血浆样品测定按“血浆样品的分析方法”项下操作，并以当日的标准曲线计算各时间点样品中金刚乙胺的浓度，由QC样品决定当日数据的取舍。结果表明，测定血浆中金刚乙胺的分析方法符合有关规范要求，可用于药物动力学试验。研究数据:
受试者各时间采集点血浆中金刚乙胺的浓度见图1和图2。将各受试者服药后各时间点血浆中金刚乙胺的浓度数据输入计算机，采用梯形法计算AUCVt值和AUCch值， 以半对数作图法，由消除相的浓度点计算k。和t1/2，Tmax和Cmax采用实测值，所得参数列于表4和表5。按下列式计算金刚乙胺的相对生物利用度(F)，结果见表6。F= AUC0_t (受试制剂)'100% / AUC0_t (参比制剂)X 100%。表I受试者自然状况与试验安排。
权利要求
1.抗流感糖浆，其特征在于它是由下述原料按所述重量份数制备而成:盐酸金刚乙胺5-7份、枸橼酸f 1.5份、草莓香精0.Γ0.15份、苯甲酸钠0.Γ0.5份，蔗糖30(Γ400份、纯化水600份。
2.根据权利要求1所述的抗流感糖浆，其特征在于它是由下述原料按所述重量份数制备而成:盐酸金刚乙胺6份、枸橼酸1.2份、草莓香精0.12份、苯甲酸钠0.3份，蔗糖350份、纯化水600份。
3.根据权利要求1所述的抗流感糖浆，其特征在于它是由下述原料按所述重量份数制备而成:所述的抗流感糖浆，它是由下述原料按所述重量份数制备而成:盐酸金刚乙胺5份，枸橼酸1.1份，草莓香精0.1份，苯甲酸钠0.25份，蔗糖300份，纯化水600份。
4.权利要求1、2或3所述的抗流感糖浆的制备方法，其特征在于取符合所述重量份数的纯化水加入到浓配液灌中加热至煮沸，将沸水置于容器中冷却至60 70°C备用；称取所述重量份数的蔗糖加入到上述冷却至60 70°C的50份的纯化水，搅拌溶解后继续加热至沸腾，室温下冷却25-35分钟，制成单糖浆备用；称取25份煮沸冷却至60 70°C的纯化水，将符合所述重量份数的盐酸金刚乙胺、枸橼酸溶解，得盐酸金刚乙胺及枸橼酸的混合溶液备用；称取25份煮沸冷却至60 70°C的纯化水，将符合所述重量份数的苯甲酸钠溶解，得苯甲酸钠溶液备用；将符合所述重量份数的草莓香精加入到制备好的单糖浆中搅拌10分钟，然后将制备好的盐酸金刚乙胺及枸橼酸的混合溶液、苯甲酸钠溶液加入继续搅拌10分钟，待药液静止后加入上述冷却至60 70°C的500份的纯化水，继续搅拌10分钟至药液混合均匀后，用Iym微孔滤膜过滤，灌装，密 封。
全文摘要
本发明公开了一种抗病毒药物，特别是涉及一种抗流感盐酸金刚乙胺糖浆及其制备方法。抗流感糖浆，它是由下述原料按所述重量份数制备而成盐酸金刚乙胺5-7份、枸橼酸1~1.5份、草莓香精0.1~0.15份、苯甲酸钠0.1~0.5份，蔗糖300~400份、纯化水600份。本发明抗流感糖浆具有如下优势它主要表现在更容易被人体吸收，疗效也更为显著，它具有成本低、辅料量小、生物利用度高、药物效果好、顺应性好的特点。本发明抗流感糖浆的制备方法，它具有制备工艺简单易控的特点，保证药物质量的同时降低了生产成本。
文档编号A61P31/16GK103169650SQ20121008457
公开日2013年6月26日 申请日期2012年3月28日 优先权日2012年3月28日
发明者张兴东, 刘春元 申请人:沈阳津昌制药有限公司