专利名称：ω-羧基取代的二苯基硫脲类化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药化工领域，主要涉及ー类羧基取代的ニ苯基硫脲类衍生物及其药学上可接受的盐。本发明还涉及所述羧基取代的ニ苯基硫脲类衍生物的制备方法、一种药物组合物及用途。
背景技术：
肿瘤是严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一，据世界卫生组织(WHO)统计，全世界毎年死于肿瘤的患者约690万。由于生存环境和生活习性的改变，在不良环境和ー些不利因素的作用下，肿瘤的发病率和死亡率近年呈逐步上升趋势。近年来，人们致カ于抑制细胞信号转导途径研究以开发新型靶点的抗肿瘤药物。信号转导抑制剂下调肿瘤的生存和増殖信号，促进细胞凋亡，与传统的细胞毒作用的抗肿 瘤药物相比，具有选择性较高、毒副作用较小的优点。目前已有十多种信号转导抑制剂应用于临床治疗肿瘤，主要为酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物。其中作为多靶点的ニ芳基脲类结构类型化合物的开发比较成熟，如拜耳公司开发的已上市的多靶点酪氨酸激酶抑制剂sorafeinib 等。小分子酪氨酸激酶抑制剂作为新的靶向抗肿瘤药物，副作用轻微，有良好的耐受性，为肿瘤的治疗和预防打开了ー扇新窗ロ。虽然目前已经上市的有10多个小分子酪氨酸激酶抑制剂，但仍然需要发现ー些较之现有的酪氨酸激酶抑制剂具有更好的体内活性和/或改良的药理学特性的药物分子。因此开发新的改进的或更高效的酪氨酸激酶抑制剂，更深入地了解该类药物与已知靶蛋白之间的关系以及其发挥抗肿瘤作用的机理对抗肿瘤新药的发现和肿瘤临床治疗具有重要的指导意义。
发明内容
在研究各类酪氨酸激酶晶体结构的基础上，我们设计了ー类羧基芳基取代的ニ苯基硫脲类化合物，并与多个靶标结构具有良好的匹配模式，经体外细胞株筛选，所设计的化合物具有较好的抗肿瘤活性。本发明提供了式I所示的可用于制备治疗细胞増殖性疾病(如肿瘤)药物的ニ苯基硫脲类衍生物及其药学上可接受的盐。
O式I其中，R1 选自 H，C1-C8 的烷基，卤素，-CF3, -OCF3> -NO2, -CN, R2O-, -SO2NH2, -NHSO2R3, -NR4R5, -CONR6R7, -COOR8, R9CO-以及它们的ニ取代或三取代的组合，其中R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8,
R9分别为H或C1-C8的烃基；L 选自-NHR1。、-NH0Rn、-NR12R1权利要求
1.一类如式I所示的羧基取代的ニ苯基硫脲衍生物
2.权利要求I所述的羧基取代的ニ苯基硫脲衍生物的药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物、或者所述盐的溶剂合物。
3.根据权利要求I所述的羧基取代的ニ苯基硫脲衍生物，其特征在干所述ニ苯基硫脲衍生物选自下列的化合物 4-{4-[3-[4-氯苯基]硫服基]-苯硫基}-N_节基批唳~2~甲酸胺； 4-{4-[3-[3-三氟甲基苯基]硫脲基]-苯硫基}-吡啶-2-甲酰基-N-吡咯烷； 4-{4-[3-[3-ニ氟甲基苯基]硫服基]-苯硫基}-N-节基卩比唳-2-甲酸胺； 4-{4-[3-[3，4- ニ氟苯基]硫脲基]-苯硫基}-N_节基批唳-2-甲酰胺； 4- {4-[3- (4-氟苯基)硫脲基]-苯硫基}-吡啶-2-甲酰基-N-吡咯烷； 4- {4- [3- [3-(三氟甲基)-4-氯苯基]硫脲基]-苯硫基}-吡啶-2-甲酰基-N-吡咯烧; 4-{4-[3-[4-氯苯基]硫脲基]-苯硫基}-吡啶-2-甲酰基-N-吡咯烷； 4-{4-[3-[3,4- ニ氟苯基]硫服基]-苯硫基}-卩比唳-2-甲酸基-N-卩比咯烧； 4- {4-[3- (4-三氟甲氧基苯基)硫脲基]-苯硫基}-吡啶-2-甲酰基-N-吡咯烷； 4-{4-[3-(3_三氟甲基苯基)硫脲基]-苯硫基}-N-环己基吡啶-2-甲酰胺； 4-{4-[3-(3-三氟甲基-4-氯苯基)硫脲基]-苯硫基}-N-环己基吡啶-2-甲酰胺； 4-{4-[3-(3,4-ニ氟苯基)硫服基]-苯硫基}-N-环己基卩比唳-2-甲酸胺； 4-{4-[3-(4-氯苯基)硫脲基]-苯硫基}-N-环己基吡啶-2-甲酰胺； 4-{4-[3-(3-ニ氟甲基苯基)硫脲基]-苯硫基}-N-环丙基卩比唳-2-甲酰胺； 4-{4-[3-(3-三氟甲基-4-氯苯基)硫脲基]-苯硫基}-N-环丙基吡啶-2-甲酰胺； 4-{4-[3-(3,4- ニ氟苯基)硫脲基]-苯硫基}-N_环丙基卩比唳-2-甲酰胺； 4-{4-[3-(3-三氟甲基-4-氯苯基)硫脲基]-苯硫基}-N-こ基吡啶-2-甲酰胺； 4-{4-[3-[3,4- ニ氟苯基]硫服基]-苯硫基}-N_こ基卩比卩定-2-甲酸胺； 4-{4-[3-[2，4- ニ氯苯基]硫服基]-苯硫基}-N_节基批唳~2~甲酸胺；4-{4-[3-[4-甲氧苯基]硫脲基]-苯硫基}-吡啶-2-甲酰基-N-吡咯烷。
4.权利要求I所述的羧基取代的ニ苯基硫脲衍生物的制备方法，其特征在干包括如下步骤 1)化合物(II)在三こ烯ニ胺存在下，与ニ硫化碳反应生成化合物(III)，然后与双(三氯甲基)碳酸酯反应制得中间体(IV)
5.ー种药物组合物，其包含权利要求1-3中任一项所述的ニ苯基硫脲类衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物、或者所述盐的溶剂合物，以及药学上可接受的载体和/或辅料。
6.权利要求1-3中任一项所述的ニ苯基硫脲衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物、或者所述盐的溶剂合物在制备酪氨酸激酶抑制剂中的用途。
7.权利要求1-3中任一项所述的ニ苯基硫脲衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物、或者所述盐的溶剂合物在制备用于治疗和/或预防哺乳动物中与受体酪氨酸激酶相关疾病的药物中的用途。
8.权利要求1-3中任一项所述的ニ苯基硫脲衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物、或者所述盐的溶剂合物在制备用于治疗或辅助治疗和/或预防哺乳动物由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞增殖和迁移的药物中的用途。
9.根据权利要求7或8所述的用途，其中，所述哺乳动物为人类。
全文摘要
本发明涉及一种如式I所示的ω-羧基取代的二苯基硫脲衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物、或者所述盐的溶剂合物，其为有效的酪氨酸激酶抑制剂。本发明还涉及所述ω-羧基取代的二苯基硫脲衍生物的制备方法，含有所述ω-羧基取代的二苯基硫脲衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物、或者所述盐的溶剂合物的药物组合物，以及所述ω-羧基取代的二苯基硫脲衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物、或者所述盐的溶剂合物在制备用于治疗或辅助治疗哺乳动物(包括人类)中由酪氨酸激酶介导的肿瘤或酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移的药物的用途。
文档编号A61P35/00GK102653522SQ20121010908
公开日2012年9月5日 申请日期2012年4月13日 优先权日2012年4月13日
发明者严宁, 何作鹏, 姚建文, 孔祥凯, 张国营, 王成鹏, 陈静 申请人:烟台大学