一种含有肟基的联苯脲化合物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种含有肟基的联苯脲化合物及其制备方法和应用，该化合物一种新型的具有抗肿瘤活性的化合物，其对VEGFR-2激酶有很好的抑制活性，可用于抗肿瘤药物的制备。其中肟基与羟基为邻位，从而使得羟基与肟基形成分子内氢键，增强化合物与VEGFR-2的亲合力及抑制活性，同时羟基的引入能够改善化合物的水溶性等理化性质，提高其类药性。
【专利说明】一种含有肟基的联苯脲化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明属于生物医药【技术领域】，涉及一种抗肿瘤的化合物，特别涉及一种含有肟基的联苯脲化合物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002]恶性肿瘤作为全球较大的公共卫生问题之一，极大地危害人类的健康，并将成为新世纪人类的第一杀手。恶性肿瘤已不再只是发达工业国家的严重疾病，发展中国家面临着更大的疾病负担。化学药物治疗作为治疗肿瘤的重要手段之一，在近三十年已经有了巨大的发展和进步，得到了一大批具有不同作用机制的临床抗肿瘤药物。但是抗肿瘤药也存在许多不良反应，比如脱发，呕吐，产生骨髓抑制，快速产生耐药性等等，这些都导致化学药物无法达到预期的治疗效果。因此新的抗肿瘤药物的研究与开发是目前药学领域的热点和难点问题之一。
【发明内容】
[0003]本发明解决的问题在于提供一种含有肟基的联苯脲化合物及其制备方法，该联苯脲化合物在体外体现出很好的抗肿瘤活性，能够应用于抗肿瘤药物的制备。
[0004]本发明是通过以下技术方案来实现:
[0005]一种含有肟基的联苯脲化合物，其化学结构式如下:
[0006]
【权利要求】
1.一种含有肟基的联苯脲化合物，其特征在于，其化学结构式如下:
2.如权利要求1所述的含有肟基的联苯脲化合物，其特征在于，所述的叔胺基中N原子为5~6元的杂环中的N原子，叔胺基中碳原子数为2~5。
3.如权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的含有肟基的联苯脲化合物，其特征在于，所述的杂环中还包括O原子，N原子与O原子相邻或相对。
4.如权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的含有肟基的联苯脲化合物，其特征在于，所述的叔胺基中与N原子相连接的为直链烷基、环烷基、环氧烷基中的一种或几种。
5.如权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的含有肟基的联苯脲化合物，其特征在于，所述的叔胺基为二甲氨基，二乙氨基，吗啉基，哌啶基或哌嗪基。
6.权利要求1所述的含有肟基的联苯脲化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: O然后通过Suzuki反应将3-苄氧基-4-乙酰基苯硼酸频哪醇酯与3，4- 二甲氧基-5-溴苯胺连接得到联苯类化合物1-(5’_氨基-2’，3’-二甲氧基-3-节氧基-[1，I’-联苯]-4_基)乙酮； 2)1_(5’-氨基-2’，3’ - 二甲氧基-3-苄氧基-[1，I’ -联苯]-4-基)乙酮与双(三氯甲基)碳酸酯反应形成异氰酸酯，再与含有叔胺侧链的苯胺缩合形成脲类，得到联苯脲类化合物； 联苯脲化合物中的R1由苯胺中苯环上的取代基引入，R2由威廉姆森醚化反应链接到苯胺的苯环上，％、R2在步骤2)反应前引入； 3)在钯碳催化下将联苯脲类化合物用氢气经脱苄反应还原为含有酚羟基的联苯脲类化合物； 4)将含有酚羟基的联苯脲类化合物与盐酸羟胺反应将乙酰基生成乙酰肟基，生成含有肟基的联苯脲类化合物。
7.权利要求1所述的含有肟基的联苯脲化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: 1)3-甲氧基-4-羟基苯甲醛在铁粉的催化作用下，与液溴反应得到3-甲氧基-4-羟基-5-溴苯甲醛，再将3-甲氧基-4-羟基-5-溴苯甲醛通过与硫酸羟胺反应得到3-甲氧基-4-羟基-5-溴苯甲腈； 2)将3-甲氧基-4-羟 基-5-溴苯甲腈用硫酸二甲酯保护羟基得到3，4-二甲氧基_5_溴苯甲臆； 3)用乙醇-氢氧化钠二元水解体系将3，4-二甲氧基-5-溴苯甲腈水解得到3，4- 二甲氧基-5-溴苯甲酰胺； 4)通过霍夫曼降解反应，在次溴酸钠溶液中将3，4-二甲氧基-5-溴苯甲酰胺重排得到3，4- 二甲氧基-5-溴苯胺； 5)将间溴苯酚通过乙酰化反应得到3-溴乙酰苯酚，在路易斯酸催化下利用Fris重排，将乙酰间溴苯酚重排得到2-乙酰基-5-溴苯酚； 6)将2-乙酰基-5-溴苯酚用氯化苄保护酚羟基得到1-(2-苄氧基-4-溴-苯基)-乙酮； 7)在钯碳催化下，1-(2-苄氧基-4-溴-苯基)-乙酮与双(频哪醇酯)二硼反应得到3-苄氧基-4-乙酰基苯硼酸频哪醇酯，然后通过Suzuki反应与3，4-二甲氧基-5-溴苯胺连接得到联苯类化合物1-(5’ -氨基-2’ , 3’ - 二甲氧基-3-节氧基-[1，I’ -联苯]-4_基)乙酮； 8)1_(5’-氨基-2’，3’ - 二甲氧基-3-苄氧基-[1，I’ -联苯]-4-基)乙酮与双(三氯甲基)碳酸酯反应形成异氰酸酯，再与含有叔胺侧链的苯胺缩合形成脲类得到联苯脲类化合物； 联苯脲化合物中的R1由苯胺中苯环上的取代基引入，R2由威廉姆森醚化反应链接到苯胺的苯环上，％、R2在步骤8)反应前引入； 9)在钯碳催化下将联苯脲类化合物用氢气经脱苄反应还原为含有酚羟基的联苯脲类化合物； 10)将含有酚羟基的联苯脲类化合物与盐酸羟胺反应将乙酰基生成乙酰肟基，生成含有肟基的联苯脲类化合物。
8.权利要求1所述的含有肟基的联苯脲化合物在制备抑制VEGFR-2激酶活性的药物中的应用。
9.权利要求1所述的含有肟基的联苯脲化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.如权利要求9所述的抗肿瘤药物，其特征在于，所述的抗肿瘤药物是以VEGFR-2激酶为靶点的药物，包括抗胃癌，抗白血病，抗神经癌，抗结肠癌、抗乳腺癌、抗肺癌、抗宫颈癌和抗胰腺癌的药物。
【文档编号】C07C275/40GK103936631SQ201410148844
【公开日】2014年7月23日 申请日期:2014年4月14日 优先权日:2014年4月14日
【发明者】张 杰, 贺浪冲, 张彦民, 高洪平, 王琛, 潘晓艳 申请人:西安交通大学