专利名称：氮原子多取代的芳香酰胺类小分子有机化合物及其衍生物、用途及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一类基于在氮原子拥有多取代的芳香酰胺类小分子有机化合物的合成方法及其用途。含有本发明化合物或其药物组合物在治疗各种恶性肿瘤生长、转移和复发等疾病中的用途，作为组蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制剂在预防和治疗硫氧还蛋白(TRX)介导的疾病(如自身免疫性疾病、过敏和炎症)中的用途以及本发明氮原子多取代的芳香酰胺类化合物及其衍生物的制备方法。
背景技术：
基因有序调控是机体细胞维持正常功能的前提，涉及基因转录调控的表观遗传学的改变，包括组蛋白的修饰(例如乙酰化和去乙酰化)和DNA甲基化，在许多疾病(包括癌症等)的发病机理中都扮演着至关重要的作用。组蛋白的修饰是调控表观遗传现象的重 要分子机制之一，其乙酰化水平取决于一对功能相互竞争的蛋白酶-组蛋白乙酰化转移酶(HATs)和组蛋白去乙酸化转移酶(HDACs) (Jaenisch, R. et al. Nat Genet. 2003, 33Suppl,245-54)。一般来讲，HATs的功能是在核心组蛋白上乙酰化，导致组蛋白电性中和，呈现更为开放的、可转录的染色质活性结构；而冊八08的功能是去乙酰化和抑制转录，染色质乙酰化与去乙酰化的平衡的移动将导致基因表达模式的改变(Kurdistani，S.K. et al. Nat RevMol Cell Biol 2003，4(4)，276—84)。大部分组蛋白在肿瘤细胞中的乙酰化状态偏低，染色质致密卷曲，导致一些抑癌基因的有效表达。HDACs在多数肿瘤细胞中异常表达，HDAC抑制剂能使组蛋白乙酰化水平提高，核小体结构松弛，从而使各种转录因子和协同转录因子能与DNA结合位点特异性结合，激活一些抑癌基因的转录，导致肿瘤细胞的凋亡。同时，最近的研究还表明，HDAC抑制剂通过纠正肿瘤细胞中组蛋白异常的乙酰化状态，作用于细胞多条和细胞增殖、迁移、侵袭、分化等有关的信号转导通路，产生较强的抗肿瘤活性。因此近年来HDAC抑制剂作为药物靶点的研究已取得显著进展。试验表明部分HDAC抑制剂既能选择性地抑制肿瘤细胞的生长、诱导肿瘤细胞分化和死亡，也能够增强在放疗和化疗药物在癌症治疗中的细胞毒效果，可望成为又一类全新的抗肿瘤治疗药物(Marks, P. A. et al. J Natl Cancer Inst 2000,92,
(15)，1210-6)。目前已有两种小分子HDAC抑制剂SAHA和FK228被美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，Zolinza (SAHA, vorinostat)于2006年被FDA批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤(cutaneous T-cell lymphoma, CTCL) (Duvic, M. et al. Expert Opin InvestigDrugs 2007，16，(7)，1111-20)，用于当该病持续、恶化或在用其他药物治疗期间或之后复发之时。另外还有20种左右的小分子HDAC抑制剂处于临床研究的的不同阶段(临床III期、临床II期和临床I期)，有望在不久的将来被监管机构批准进入抗肿瘤药物市场，为相应癌症的患者带来福音。虽然HDAC抑制剂在组蛋白调控方面的作用已有一定程度的了解，对其研究也日益深入，有很多成果报道，但主要是用在抗肿瘤生长活性上，对肿瘤转移的抑制的报道相对较少。而肿瘤转移是导致癌症患者致死的首要原因，近来的研究还表明通过组蛋白修饰的基因表达调控不是HDAC抑制剂抗增殖作用的唯一原因，部分HDAC抑制剂还明显具有对癌细胞的杀伤作用。然而，肿瘤发生、发展的机制极其复杂，据统计，2010年，癌症已取代心脑血管疾病称为世界死亡人数最多的疾病。这些严峻的现实要求药物化学家与生物学家更加紧密合作，结合其它的作用机制的化合物，创造出结构更为新颖、活性更高、特异性更好和理化性质更好的抗肿瘤药物。本发明将通过结合抑制肿瘤细胞的迁移等方面的分子机制设计、合成结构新颖的氮原子多取代的芳香酰胺类小分子有机化合物。本发明立足于SAHA结构，引入抑制肿瘤细胞迁移的关键结构单元，设计和合成了一类氮原子多取代的芳香胺类化合物，深入研究后发现，本发明化合物不仅是一类广谱性的HDAC抑制剂，可以抑制恶性肿瘤的生长，同时更关键的是也能抑制恶性肿瘤的转移，具有潜在的缓解肿瘤转移患者的恶性程度的作用。另外，此类化合物还可以预防和治疗硫氧还蛋白(TRX)介导的疾病，包括自身免疫性疾病、过敏和炎症等等。
发明内容
本发明第一个目的是提供一类结构新颖的可作为HDAC抑制剂和具有抗肿瘤效果的氮原子多取代的芳香酰胺类化合物。本发明合成结构式如式(I)所示的氮原子多取代的芳香酰胺类小分子有机化合物或水合物或药学上可接受的盐
权利要求
1.ー种氮原子多取代的芳香酰胺类小分子有机化合物或水合物或药学上可接受的盐，其特征在干，由下述结构式(I)表示
2.根据权利要求I所述的氮原子多取代的芳香酰胺类小分子有机化合物或水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，当ZBG为羟肟酸，其由下述结构式(II)表示
3.根据权利要求2所述的氮原子多取代的芳香酰胺类小分子有机化合物或水合物或药学上可接受的盐，其特征在干，当ZBG为羟肟酸，X为2-氨基嘧啶基时，其由下述结构式(III)表示
4.根据权利要求2所述的氮原子多取代的芳香酰胺类小分子有机化合物或水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，当ZBG为羟肟酸，X为亚甲基时，其由下述结构式(IV)表示
5.ー种根据权利要求1-4中任ー项所述的氮原子多取代的芳香酰胺类小分子有机化合物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述氮原子多取代的芳香胺类小分子有机化合物与酸形成的酸加成盐；其中，所述酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、こ酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、丙酮酸、马来酸、琥珀酸。
6.ー种根据权利要求1-5中任ー项所述的氮原子多取代的芳香酰胺类小分子有机化合物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述氮原子多取代的芳香酰胺类小分子有机化合物与放射性、荧光基团或者生物素结合。
7.ー种根据权利要求I所述的氮原子多取代的芳香酰胺类小分子有机化合物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，包括 3_ (N-(3-溴苄基)-N-(2-羟基苯基)氨基甲酰基)羟肟酸 3_ (N-(3-溴苄基)-N-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基)羟肟酸 4_ (N-(3-溴苄基)-N-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基)羟肟酸 4_ (N-(3-溴苄基)-N-(2-羟基苯基)氨基甲酰基)羟肟酸 7_ (N-(3-溴苄基)-N-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基)羟肟酸 6_ (N-(3-溴苄基)-N-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基)羟肟酸 5-(N-(3-溴苄基)-N-(2-甲氧基苯基)氨甲酰基)甲基こ酰巯酯 3-(N-(4-(I-苯氨基甲酰基)こ基)苄基)-N-(2-羟基苯基)氨基甲酰基)羟肟酸 3-(Ν-(4-(1-( ニこ基甲氨酰基)こ基)苄基)-N-(2-羟基苯基)氨基甲酰基)羟肟酸 6-(N-(4-(I-苯氨基甲酰基)こ基)苄基)-N-(2-羟基苯基)氨基甲酰基)羟肟酸 N1-(3-溴苄基)-N4- (2-氨基苯基)-N1- (2-甲氧基苯基)-琥珀酰胺 N1-(3-溴苄基)-N4- (2-羟基苯基)-N1- (2-甲氧基苯基)-琥珀酰胺 2-(4-((N1-(2-氨基苯基)-N4-(2-甲氧基苯基)琥珀酰胺)_甲基)苯基)丙酸甲酯 N1-(3-溴苄基)-N8- (2-羟基苯基)-N1- (2-甲氧基苯基)-庚ニ酰胺 2-(4-((N1-(2-羟基苯基)-N4-(2-甲氧基苯基)琥珀酰胺)_甲基)苯基)丙酸甲酯 N1-(3-溴苄基)-N4-苯肼基-N1- (2-甲氧基苯基)丁ニ酰胺 N1-(4-(1-(丙基氨甲酰基)こ基)苄基)-N4-羟基-N1-(2-羟基苯基)丁ニ酰胺 S-2-(N-(3-溴苄基)-N-(2-甲氧基苯基)氨甲酰基)こ基こ酰巯酯 S-5-(N-(3-溴苄基)-N-(2-甲氧基苯基)氨甲酰基)戊基こ酰巯酯 N1-(4-(1-( ニ烯丙基氨基甲酰基)こ基)苄基)-N4-羟基-N1-(2-羟基苯基)-丁ニ酰胺 N1-(4- ニこ基氨基甲酰基)苄基)-N4-羟基-N1- (2-羟基苯基)-丁ニ酰胺 N1-(4-(1-( ニ异丙基氨基甲酰基)こ基)苄基)-N4-羟基-N1-(2-羟基苯基)-丁ニ酰胺 N1-(4- ニ烯丙基氨基甲酰基)苄基)-N4-羟基-N1- (2-羟基苯基)-丁ニ酰胺 N1-(4-(1-( ニこ基氨基甲酰基)こ基)苄基)-N8-羟基-N1-(2-羟基苯基)辛ニ酰胺 N1-(3-溴苄基)-N4-羟基-N1- (2,4- ニ甲氧基苯基)丁ニ酰胺 N1-(3-溴苄基)-N7-羟基-N1- (2，4- ニ甲氧基)庚ニ酰胺 N1-(4-(I-氧-I-(I-四氢吡咯基)2-丙基)苄基)-N4-羟基-N1-(2-羟基苯基)丁ニ酰胺 N1-(4-(1-( ニこ基氨基甲酰基)こ基)苄基)-N4-羟基-N1-(2，4-ニ甲氧基苯基)丁ニ酰胺 N1-(4-(1-( ニこ基氨基甲酰基)こ基)苄基)-N7-羟基-N1-(2-羟基苯基)庚ニ酰胺 N1-(4-(1-( ニこ基氨基甲酰基)こ基)苄基)-N7-羟基-N1-Q-甲氧基苯基)庚ニ酰胺N1-(3-溴苄基)-N4-羟基-N1- (4-羟基-2-甲氧基苯基)丁ニ酰胺 N1-(3-溴苄基)-N7-羟基-N1- (2-羟基苯基)庚ニ酰胺 N1-(3-溴苄基)-N6-羟基-N1- (2-甲氧基苯基)己ニ酰胺 N1-(3-溴苄基)-N7-羟基-N1- (4-磺酰胺基苯基)庚ニ酰胺 3-((N1-羟基-N1-(2-羟基苯基)丁ニ酰胺基)甲基)-N，N-ニ烯丙基苯甲酰胺 N1-(3-溴苄基)N6-羟基-N1- (2-羟基苯基)己ニ酰胺 N1-(3-溴苄基)-N6-羟基-N1- (2,4- ニ甲氧基苯基)己ニ酰胺 N1-(3-溴苄基)-N4-羟基-N1- (3-羟基苯基)丁ニ酰胺 N1-(3-溴苄基)-N4-羟基-N1- (2-甲基苯基)丁ニ酰胺 N1-(3-溴苄基)-N4-羟基-N1- (4-磺酰胺基苯基)丁ニ酰胺 N1-(3-(1-( ニこ胺基甲酰基)こ基)苄基)-N4-羟基-N1-(4-磺酰胺基苯基)丁ニ酰胺 3-((N1-羟基-N1-(2-羟基苯基)丁ニ酰胺基)甲基)-N，N-ニこ基苯甲酰胺 3-((N1-羟基-N7-(2-甲氧基苯基)庚ニ酰胺基)甲基)-N，N-ニこ基苯甲酰胺 N1-(4-(1-( ニこ基氨基甲酰基)こ基)苄基-N8-羟基-N1-(2-甲氧基苯基)辛ニ酰胺 3- ((N1-羟基-N7- (2-羟基苯基)庚ニ酰胺基)甲基)-N，N- ニこ基苯甲酰胺 N1-(4-(1-( ニこ基氨基甲酰基)こ基)苄基-N4-羟基-N1-(2-甲氧基苯基)丁ニ酰胺 3-((N1-羟基-N4-(4-磺酰胺基苯基)丁ニ酰胺基)甲基)-N，N-ニこ基苯甲酰胺 3- ((N1-羟基-N7- (4-磺酰胺基苯基)庚ニ酰胺基)甲基)-N，N- ニこ基苯甲酰胺 3-((N1-羟基-N4-(2-甲氧基苯基)丁ニ酰胺基)甲基)-N，N-ニこ基苯甲酰胺 "-(4-(1-( ニこ基氨基甲酰基)こ基)苄基-N6-羟基-N1-(2-羟基苯基)己ニ酰胺 N1-(4-(1-( ニこ基氨基甲酰基)こ基)苄基-N6-羟基-N1-(2，4-ニ甲氧基苯基)己ニ酰胺 N1-(3- (5-嘧啶基)苄基)-N7-羟基-N1- (2-甲氧基苯基)庚ニ酰胺 N1-(3- (3-吡啶基)苄基)-N8-羟基-N1- (2-甲氧基苯基)辛ニ酰胺 “-(4-(( ニこ基氨基甲酰基)甲基)苄基-N4-羟基-N1-(2-羟基苯基)丁ニ酰胺 N1-(3-溴苄基)-N8-羟基-N1- (2- (5-噁唑基)苯基)辛ニ酰胺 N1-(4-(1-( ニこ基氨基甲酰基)こ基)苄基-N8-羟基-N1-(2，4-ニ甲氧基苯基)辛ニ酰胺 N1-羟基-N8- (2-甲氧基苯基)-N8- ((2-喹啉基)甲基)辛ニ酰胺 3-((N1-羟基-N6-(2-羟基苯基)己ニ酰胺基)甲基)-N，N-ニこ基苯甲酰胺 3-((N1-羟基-N8- (2-羟基苯基)辛ニ酰胺基)甲基)-N，N- ニこ基苯甲酰胺 N1-羟基-N8-(2-甲氧基苯基)-N8-((2-(5-苯基呋喃基))甲基)辛ニ酰胺 2_ ((N-(3-溴苄基)-N-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基)甲基氨基)-N-羟基嘧啶-5-羧酰胺 2-(2-(N-(3-溴苄基)-N-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基)こ基氨基)-N-羟基嘧唳_5_羧酰胺 2-(3-(N-(3-溴苄基)-N-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基)丙基氨基)-N-羟基嘧啶-5-羧酰胺。
8.—种药物组合物，其中含有权利要求1-4中任ー项所述的氮原子多取代的芳香酰胺类小分子有机化合物或其水合物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
9.ー种根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在干，所述药物组合物被配制成可注射流体、气雾剂、乳膏、凝胶剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、透皮贴剂或赋形剂。
10.ー种根据权利要求1-4中任ー项所述的氮原子多取代的芳香酰胺类小分子有机化合物、水合物或药学上可接受的盐作为组蛋白去こ酰化酶抑制剂在预防和治疗硫氧还蛋白介导的疾病中的用途，其中，所述疾病包括自身免疫性疾病、过敏或炎症。
11.根据权利要求1-4中任ー项所述的氮原子多取代的芳香酰胺类小分子有机化合物、水合物或药学上可接受的盐在抑制肿瘤细胞增殖、生长、迁移和浸润的应用；其中，所述肿瘤细胞包括肺癌细胞、乳腺癌细胞、表皮癌细胞、结肠癌细胞、肝癌细胞、胃癌细胞、前列腺癌细胞、胰腺癌细胞、白血病细胞、卵巣癌细胞、膀胱癌细胞、肾癌细胞、口腔癌细胞。
12.根据权利要求1-4中任ー项所述的氮原子多取代的芳香酰胺类小分子有机化合物在制备治疗恶性肿瘤的药物中的应用；其中，所述恶性肿瘤包括肝癌、肺癌、前列腺癌、皮肤癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、白血病、卵巣癌、胃癌、膀胱癌、肾癌、口腔癌。
13.根据权利要求1-4中任ー项所述的氮原子多取代的芳香酰胺类小分子有机化合物或其水合物或药学上可接受的盐在制备治疗恶性肿瘤转移与复发的药物中的应用；其中，所述恶性肿瘤包括肝癌、肺癌、前列腺癌、皮肤癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、白血病、卵巢癌、胃癌、膀胱癌、肾癌、口腔癌。
14.根据权利要求1-4中任ー项所述的氮原子多取代的芳香酰胺类小分子有机化合物或其水合物或药学上可接受的盐在制备抗肿瘤治疗药物中的应用，其特征在于，所述药物用于诱发获得性耐药导致化疗失败后的抗肿瘤治疗。
15.根据权利要求11-14中任ー项所述的应用，其特征在于，所述药物単独使用或与其他药物联合使用。
全文摘要
本发明公开了一种由结构式(I)表示的氮原子多取代的芳香酰胺类小分子有机化合物或其水合物或药学上可接受的盐。本发明还公开了含有本发明化合物或其药物组合物在治疗各种恶性肿瘤生长、转移和复发等疾病中的用途，作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂在预防和治疗硫氧还蛋白介导的疾病中的用途。本发明还提出该氮原子多取代的芳香酰胺类小分子有机化合物及其衍生物的制备方法。针对现有HDAC抑制剂不具有抗肿瘤转移抑制作用的技术问题，本发明提出了一类新型的HDAC抑制剂，可用于抑制肿瘤的生长、转移和复发。
文档编号A61P29/00GK102731343SQ201210174929
公开日2012年10月17日 申请日期2012年5月31日 优先权日2012年5月31日
发明者刘明耀, 张涛, 易正芳, 李静婕, 杨飞飞, 陈益华 申请人:华东师范大学