专利名称：一种减少替加环素差向异构体化的粉针剂制备方法
技术领域：
本发明属于制药领域，涉及一种替加环素粉针剂的制备方法，尤其涉及一种可以减少替加环素差向异构体化的粉针剂制备方法。
背景技术：
替加环素是第一个被批准的新型静脉注射用甘氨酰四环素类抗生素，含有一个甘氨酰氨基，取代于米诺环素的9位。此取代形式未见于任何天然或半合成四环素类化合物，从而赋予替加环素独特的微生物学特性。替加环素不受四环素类两大耐药机制(核糖体保护和外排机制)的影响。相应地，体外和体内试验证实替加环素具有广谱抗菌活性。尚未 发现替加环素与其他抗生素存在交叉耐药。替加环素不受3内酰胺酶(包括超广谱@内酰胺酶)、靶位修饰、大环内酯类外排泵或酶靶位改变(如旋转酶/拓扑异构酶)等耐药机制的影响。体外研究未证实替加环素与其他常用抗菌药物存在拮抗作用。其作用机制是与30S核糖体A位结合，阻止氨基酸转运RNA进入核糖体，从而阻止了氨基酸残基形成肽链，进而杀灭或抑制细菌繁殖。替加环素主要用于治疗由革兰阴性或阳性病原体、厌氧性生物及耐甲氧西林金葡菌和甲氧西林敏感会葡菌导致的复杂性腔内感染、肺内球菌感染、复杂皮肤及其软组织感染等。与其它抗生素相比，替加环素具有抗菌谱广、不易产生耐药、半衰期长、用量小等优点。替加环素向医生们提供了一种新的、可在治疗初期当病因尚未明了时供选择的广谱抗生素，并且不需根据肾功能受损情况调整剂量，使用方便，每12小时使用一次即可。替加环素由惠氏(Wyeth)原研，并于2005年获批上市，商品名Tygacil，剂型为冻干粉针剂。该药稳定性较差，其溶液极易氧化降解及发生差向异构体化，因此，在制备冻干粉针制剂时应该极力避免上述杂质的产生。研究表明，当替加环素在pH约7. 8的水中冻干时，得到的冻干块状物主要杂质为氧化分解产物，而在较低PH值的水中冻干时，差向异构化作为主要降解途径出现，同时，替加环素与其他四环素类抗生素具有不同的差向异构化特性，在较低PH值的条件下替加环素的差向异构化更为显著。因此，目前主要通过在较低PH值的情况下冻干替加环素的同时控制差向异构化产物，或在PH为7. 7-8. 2的情况下冻干替加环素的同时控制氧化降解产物的方法来增加替加环素的稳定性。惠氏公司的中国发明专利申请200680006447. 3提供了一种在酸性条件下冻干替加环素，同时添加碳水化合物如乳糖、葡萄糖等来增加替加环素的稳定性的方法。由于在PH值酸性的条件下，氧化降解反应已经被减至最少程度，因此添加碳水化合物主要用于避免差向异构体的产生。然而使用该方法制备的替加环素冻干制剂在进行6个月40°C留样加速试验后，其差向异构体含量增加了约1.5%，因此，作为替加环素生产中所不希望存在或存在含量越少越好的杂质，应该更严格的控制替加环素的差向异构体含量，以增加替加环素冻干制剂的稳定性。惠氏公司的中国发明专利申请200680021384. 9公开了一种在pH为7. 7-8. 2的情况下冻干替加环素的方法，在差向异构化反应已经被减至最少程度的情况下，通过在制备时喷射大量氮气等惰性气体以控制氧含量低于5ppm并且保持水的温度在约2-8度的方法来减少氧化降解产物，达到制备稳定的替加环素冻干制剂的目的。中国发明专利申请200610098366. 2也指出，通过充入大量氮气或者氩气等惰性气体替换溶解替加环素的注射用水中的氧气从而达到在制备过程中保护替加环素不被氧化。然而这两种方法工艺复杂，成本高昂。中国发明专利200610096514. 7提供了一种加抗氧化剂来解决替加环素氧化降解
问题，由于在注射剂中加入氧化剂一般存在临床用药安全隐患问题，并不值得提倡。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种通过调节pH值的方法减少替加环素差向异构体含量的冻干粉针剂制备方法；本发明的另一个目的在于，提供的替加环素粉针剂制备方法在 控制差向异构体增加的同时，其余已知杂质及未知杂质基本无增长，大大减少了因杂质增加给患者用药安全带来的隐患。本发明提供的替加环素冻干粉针的制备方法，可以使替加环素差向异构体增长速度明显降低，在40°C留样加速六个月实验中差向异构体增长量可以控制在1.0%以下，在最优条件下甚至可以控制在0. 3 %以内。本发明通过下述技术方案实现的一种减少替加环素差向异构体化的粉针剂制备方法，包括以下步骤取替加环素、精制过的乳糖，加注射用水溶解，先用酸调使原料溶解并使溶液的PH至适宜，然后用碱返调PH至适宜，0. 22um微孔滤膜过滤，分装，半压塞，冻干，压塞，扎盖，即得。一种减少替加环素差向异构体化的粉针剂制备方法，所述酸为药用盐酸、硫酸、磷酸、等无机酸。所述碱为药用氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱。一种减少替加环素差向异构体化的粉针剂制备方法，所述的酸调pH范围为I. 0至
4.4，优选酸调pH范围为I. 0-1. 5一种减少替加环素差向异构体化的粉针剂制备方法，所述的碱返调pH范围为4. 5至6. 3，优选碱返调pH范围为5. 2-6. 3由于本发明在PH值为4. 5-6. 3的条件下的制备替加环素冻干制剂，因此差向异构化为替加环素主要降解途径，而通过上述的碱回调技术可以使该产品40°C留样三个月的差向异构体的含量增长从1.0%最低可降至0. 11% ;40°C留样六个月的差向异构体的含量增长从1.0%最低可降至0. 25%。本发明实施例I参照Wyeth专利(ZL 200680006447. 3)中替加环素粉针剂工艺的制备方法，分别制备PH为5. 60,5. 20,4. 80的替加环素溶液，该产品的40°C留样六个月的差向异构体增长量都在I. 5%左右。与本发明的碱回调技术制备的冻干制剂相比，制备好的冻干制剂在40°C留样实验0天时，两者差异并不显著，而随着40°C留样实验的时间加长，两者的差向异构体的增加量具有显著性的区别。通过对本发明的产品研究发现，该工艺40°C加速实验下的差向异构体的增加主要发生在前两个月，同时长期留样每6个月的质量略优于40°C—个月的特性，在最优的条件下，该产品加速6个月后的差向异构体增加量低于0. 3%，因此可以预知，该产品长期24个月的差向异构体的增加量会低于加速4个月的增加量，也会低于0. 3%。因此，可以看出，本发明优于Wyeth专利(ZL 200680006447. 3)之处在于，本发明能显著地减缓差向异构体化转变的速率，极大程度上提高了替加环素长期贮存过程中的稳定性。研究表明，本发明通过在酸性pH值的环境下进行碱回调技术，产品稳定性的增加并非是因为在调节PH值时引入了氯化钠、硫酸钠、硫酸钾等无机盐，单纯的加入无机盐无法使其稳定性提高。通过加入调节PH值时可能带入的盐(如氯化钠、硫酸钾、磷酸钠)，来考察盐类对在PH5. 2条件下冻干的替加环素的差向异构体含量的影响的具体结果如下表I所示组I为pH值为4. 0时通过碱回调至4. 8时所产生的氯化钠的含量，组4和组5为pH值为4. 0时通过碱回调至4. 8时所产生的硫酸钾和磷酸钠的含量。
权利要求
1.一种减少替加环素差向异构体化的粉针剂制备方法，其特征在于包括以下步骤取替加环素、精制过的乳糖，加注射用水溶解，先用酸调使原料溶解并使溶液的PH至适宜，然后用碱返调PH至适宜，0. 22um微孔滤膜过滤，分装，半压塞，冻干，压塞，扎盖，即得。
2.根据权利要求I所述的粉针剂制备方法，其特征在于所述酸为药用盐酸、硫酸、磷酸等无机酸。所述碱为药用氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱。
3.根据权利要求I所述的粉针剂制备方法，其特征在于所述的酸调pH范围为pH为I.0 至 4. 4。
4.根据权利要求3所述的粉针剂制备方法，其特征在于所述的酸调pH范围优选为pH为 I. 0 至 I. 5。
5.根据权利要求1-4任一项中所述的粉针剂制备方法，其特征在于所述的碱返调pH范围为pH为4. 5至6. 3。
6.根据权利要求5所述的粉针剂制备方法，其特征在于所述的碱返调pH范围为pH优选为5. 2至6. 3。
全文摘要
一种减少替加环素差向异构体化的粉针剂制备方法，包括以下步骤取替加环素、精制过的乳糖，加注射用水溶解，先用酸调使原料溶解并使溶液的pH至适宜，然后用碱返调pH至适宜，0.22um微孔滤膜过滤，分装，半压塞，冻干，压塞，扎盖，即得。pH调节剂为无机酸中的一种或多种，返调pH调节剂为无机碱中的一种或多种。本发明制备的替加环素粉针剂杂质含量低，放置过程中质量稳定，临床使用更安全有效。
文档编号A61K31/65GK102697739SQ20121018641
公开日2012年10月3日 申请日期2012年5月31日 优先权日2012年5月31日
发明者吴起娟, 李菁, 王燕清, 罗灼辉, 胡菊华, 陈嘉璐 申请人:丽珠医药集团股份有限公司