专利名称：含杂环基的氨基甲醇衍生物及其盐类及合成方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，可用于治疗各种移植排斥反应和免疫炎症性疾病如多发性硬化症、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。
背景技术：
免疫系统是机体保护自身的防御性结构，主要由淋巴器官(胸腺、淋巴结、脾、扁桃体)、其它器官内的淋巴组织和全身各处的淋巴细胞、抗原呈递细胞等组成，也包括血 液中其它白细胞及结缔组织中的浆细胞和肥大细胞。构成免疫系统的核心成分是淋巴细胞，它使免疫系统具备识别能力和记忆能力。淋巴细胞经血液和淋巴周游全身，从一处的淋巴器官或淋巴组织至另一处的淋巴器官或淋巴组织，使分散各处的淋巴器官和淋巴组织连成一个功能整体。T细胞和B细胞是人体最重要的免疫细胞。免疫系统各组分功能的正常是维持机体免疫功能相对稳定的保证，任何组分的缺陷或功能的亢进都会给机体带来损害。免疫系统各组分广布全身，错综复杂，特别是免疫细胞和免疫分子在机体内不断地产生、循环和更新。免疫系统具有高度的辨别力，能精确识别自己和非己物质，以维持机体的相对稳定性；同时还能接受、传递、扩大、储存和记忆有关免疫的信息，针对免疫信息发生正和负的应答并不断调整其应答性。然而，免疫系统功能的失调也会对人体极为不利人体的识别能力异常容易导致过敏现象的发生，反之则会引起反复感染；人体的自我稳定能力异常，会使免疫系统对自身的细胞作出反应，引发自身免疫疾病。免疫抑制剂是一类在肿瘤化疗、器官移植、免疫病理学和临床免疫学等多学科研究基础上发展起来的新的药剂类别，具有免疫抑制作用，可抑制机体异常的免疫反应，目前广泛应用于器官移植抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗。环磷酰胺(CTX)最早应用于临床，后来人们发现它在体内可被肝细胞微粒体羟化，产生具有烷化作用的代谢产物而具有强而持久的免疫作用。它通过杀伤免疫细胞，影响免疫过程中的各阶段，作为一种免疫抑制剂用于肾病综合征、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。较明显的副作用使其应用受到了限制。
糖皮质激素如今已是临床中最常用的免疫抑制剂，它可通过抑制巨噬细胞的吞噬功能，减少针对自身抗原的自身抗体生成而抑制人体的免疫反应，广泛应用于严重急性感染、过敏性疾病、组织器官移植的排斥反应及治疗某些自身免疫性疾病等。硫唑嘌呤具有抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的作用，是一种免疫抑制剂，多年来，已成为防止器官移植排斥反应的有效药物，并广泛应用于多种自身免疫病的治疗。环孢霉素A (CsA)作为细胞因子合成抑制剂，抑制T细胞的细胞因子基因转录，阻断T细胞产生，干扰T细胞活化。它在G0/G1期(G0、G1、S是细胸分裂周期中的不同阶段)交界处阻断T细胞激活，属于T细胞早期激活的抑制剂。自20世纪80年代起，CsA被陆续推广应用到各种器官和组织的移植，获得了广泛成功，开辟了器官移植的新时代。FK506是继CsA之后开发的另一种亲免疫结合剂，它可预防多种移植排斥，尤适用于肝脏移植。FK506的免疫抑制作用约为CsA的10 100倍，其急、慢性排斥反应率低，感染率低，激素用量较少，可逆转急性排斥反应，不良反应较CsA少，故有望取代CsA成为器官移植术后首选的免疫抑制剂。雷帕霉素(Rapamycin，RPM)首次被用于抗移植排斥，它可有效地预防排斥反应，与其它药物合用，使急性排斥率下降。它可特异性抑制蛋白激酶的磷酸化及其活性来抑制细胞因子诱导的蛋白质及DNA合成。为T细胞和B细胞激活晚期激活抑制剂。雷帕霉素作为一种新型免疫抑制剂，其作用不仅是抑制免疫细胞，而且抑制血管平滑肌增生和移行，减轻排斥反应。霉酚酸酯被美国FDA批准，并迅速应用于临床，它疗效高，对增殖的淋巴细胞有很高的选择性作用，同时还能通过直接抑制B细胞增殖，阻止抗体的形成。 上述免疫抑制剂由于选择性和特异性的限制，在治疗的同时不可避免地会损伤患者的免疫防卫能力，致使患者抗感染能力下降，恶性病变的危险增加，损伤造血、免疫系统及肝、肾、消化道功能，造成神经和内分泌功能紊乱，并引发某些过敏反应等。如环磷酰胺可引起患者脱发，致出血性膀胱炎，如尿频、尿痛、血尿、蛋白尿等；糖皮质激素可加重或诱发感染，诱发胃溃疡，合并出血和穿孔，引起代谢紊乱，升高血压、血糖、血脂，引起骨质疏松，兴奋中枢神经系统致失眠等不良反应；硫唑嘌呤可致胆汁淤积和肝细胞损害；MTX有消化道损害症状，如口腔溃疡、血便等，尚可致畸胎、死胎；环孢霉素具有肾、肝及神经系统毒性，并可导致高血压，继发感染和肿瘤的发生；FK506也具有肾毒性，而且在神经毒性方面还甚于CsA，并对胰岛￠2细胞有损伤，诱发糖尿病；雷帕霉素可引起白细胞、血小板减少和闻脂血症；霉酌■酸脂则可引起呕吐、腹湾等胃肠道症状，白细胞减少症，败血症以及闻血尿酸、闻血钟、肌痛或嗜睡等。I-磷酸-鞘氨酶受体拮抗剂FTY720与鞘氨醇(一种内生性溶血脂质)具有一些结构上的相似之处。鞘氨醇经由鞘氨醇酶诱导的磷酸化作用形成I-磷酸-鞘氨酶，其受体家族的同族配体。其受体的激活导致如下生理活动细胞分化、生存和生长，及可以起细胞粘附和细胞形态改变的细胞骨架重组的调整等。在正常的免疫反应中，T淋巴细胞和B淋巴细胞在淋巴结中增殖。当它们处于淋巴结中时，它们调低I-磷酸-鞘氨酶受体表达。一旦它们的激活和增殖被完成，就会调高细胞表面I-磷酸-鞘氨酶受体数量，这样可以使它们离开淋巴结。淋巴细胞I-磷酸-鞘氨酶受体可以与其配体结合，因此下调I-磷酸-鞘氨酶。然后淋巴细胞不再具有从淋巴结内脱离的功能，并粘附于淋巴结内(1，2，3)。传统免疫抑制药物如环孢素的作用机制是抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞激活。而I-磷酸-鞘氨酶受体拮抗剂不是通过灭活淋巴细胞而使整个免疫反应受损的方式，而是通过限制淋巴细胞在淋巴系统内的方法达到目的。I-磷酸-鞘氨酶受体拮抗剂可用于治疗各种移植排斥反应和免疫炎症性疾病。I-磷酸-鞘氨酶受体拮抗剂FTY720已由Novartis (诺华公司)研制成功，并在美国和欧洲进行了有关于多发性硬化症和移植病人的临床试验(4，5)，并通过临床II期试验。然而，FTY720不仅作用于I-磷酸-鞘氨酶受体-I (SlPl)，而且作用于I-磷酸-鞘氨酶受体-3 (S1P3),因此可以导致心率过缓等副作用(6)。
发明内容
本发明提供一种含杂环基的氨基甲醇衍生物及其盐类及合成方法和用途。
本发明涉及式I化合物
式I 其中，
R1=烧基、环烧基、芳香基、杂环； R2，R3=氢、卤素或烧基；
I=烧基、芳香甲基、擬基、烧基横酸基；
W, Y，Z= C，CH, CR1, N，0，S ；
X，V=C、N。本发明的详细情况如下
正如上面所述，整个公开的内容中，除了特别注明之外，下面的术语都应该理解为如下含义
用“至少有一个”，或者“被一个取代(紧随其后的是一种已知的取代基)”这样的术语表示连接到特定基团上的取代基的数目，如烷基，环烷基，杂环，芳基，异质芳基，指的是例如1-6个，或一般1-4个，一般为1，2或3个，通常指的是一个或两个，或一个。“烷基”指的是脂肪族烃类，它可以是直链也可以带支链，链是由约1-20个碳原子组成的。首选烷基链上约包含1-8个碳原子，更可取的烷基链上约含有1-6个碳原子。在一个具体化的方案中，若烷基包含1-3个碳原子，那就是C1-C3。支链烷烃是由一个或多个低级烷基，如甲基、乙基或丙基，连接到一条直链烷烃上而形成的。“低级烷基”指的是链上含有约1-6个碳原子的基团，它可以是直链也可以带有支链。“烷基”可以是未取代也可以是被一个或多个取代基选择性取代，这些取代基可以相同也可以不同。取代基都可由如下基团组成，如齒素、烧基、芳香基、环烧基、杂环、杂芳香类、氰1基、轻基、烧氧基、硫基、氣基、脂肪族胺类、脂肪环胺类、脂肪族重氮化合物、脂肪醚(酯)类、芳香醚(酯)类、脂肪环醚(酯)类、羧酸、烷氧基甲(酰)基。若没有限制，适宜的烷基，可以包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基。“芳香基”指的是一种芳香族单环或多环体系，约由6-14个碳原子组成，而由6-10碳原子组成的较为常见。芳香基可以被一个或多个“环取代基”有选择性的取代，这些取代基可以相同也可以不同，正如定义下的苯。若无其他限制，合适的芳香基团可包括苯基、萘基。“杂芳基”是指约含5到14个环原子的具有芳香性的单环或多环系统，最好是5到10个环原子，环系统其中的一个或多个原子是除了碳以外的其他元素，例如，氮，氧，硫，它们可以单独或者联合存在。首选的杂芳基包含5到6个环原子。杂芳基可以被一个或者多个相同的或者不同的环取代基取代并以此作为界定。杂芳基根名称之前的前缀词氮，氧，硫意味着至少分别有一个氮，氧，硫作为环原子。杂芳基上的一个氮原子也可以被氧化成N-氧化物。“杂芳基”也可以包括上述定义的杂芳基与芳基的稠和。杂芳基的非限定的例子有吡啶，批嗪，呋喃，噻吩，嘧啶，吡啶(包括N-取代吡啶)，异噁唑，异噻唑，噁唑啉，噻唑，吡唑，噁二唑，吡咯，吡唑，三唑，I, 2，4-硫二唑，吡嗪，哒嗪，喹喔啉，酞嗪，羟吲哚，咪唑[1，2-A]吡啶，咪唑[2，I-B]噻，苯并呋喃，吲哚，氮杂吲哚，苯并咪唑，苯并噻吩，喹啉，咪唑，噻吩并吡P定，喹唑啉，吡咯并吡唆，咪唑并吡唆，异喹啉，苯并氮杂吲哚，1,2,4-三嗪，苯并噻唑等等。“杂芳基”一词也包括饱和杂环基，例如四氢异喹啉，四氢喹啉等等。“环烷基”是指含有3到10个碳原子的非芳香族单环或多环系统，最好是5到10个碳原子。首选环烷基环原子个数为5到7。环烷基可以被一个或者多个相同的或者不同的环取代基取代并以此作为界定。合适的单环环烷基的非限制例子包括；环丙基，环戊基，环己基，环庚烷等等。适合多环环烷基的非限定例子包括十氢萘，降冰片烷，金刚烷等等。“卤素”是指氟，氯，溴，碘。首选是氟，氯和溴。“杂环”是指含3到10个环原子的非芳香饱和单环或多环系统，最好是5到10个环原子，在环系统中的一个或多个原子(如两个，三个或四个)是除了碳以外的元素。如氮，氧或硫，单独或一起存在。并且在环系统上没有两个相连的氧和/或硫原子。首先含有5到6个环原子的杂环。杂环根名称之前的前缀词氮，氧，硫意味着至少分别有一个氮，氧，硫作为环原子。杂环环上的任何形式的氨基，如可能有的被保护的氨基，例如，-N (B0C), N(CBZ)-N组(TOS)等等都可认为是本发明的一部分。杂环可以被一个或者多个相同的或者不同的环取代基取代并以此作为界定。合适的单环杂环环的非限制的例子包括哌啶，吡咯烷，哌嗪，吗啉，硫代吗啉，噻唑烷，二噁烷，四氢呋喃，四氢噻吩，内酰胺，内酯等等
“芳杂环”也可能意味着一个单一的基团(如羰基)，它同时取代一个环上相同碳原子上的二个活泼氢。这种化学成分例如吡咯酮
权利要求
1.一种含杂环基的氨基甲醇衍生物，涉及式I的化合物
2.如权利要求I所述的含杂环基的氨基甲醇衍生物的盐类化合物。
3.如权利要求I所述的含杂环基的氨基甲醇衍生物，其特征在于二芳基取代_1，3，4-噁二唑化合物涉及式II化合物
4.如权利要求I所述的含杂环基的氨基甲醇衍生物，其特征在于式I中的 R4=H,烷基、芳香甲基、羰基、烷基磺酰基。
5.如权利要求4所述的含杂环基的氨基甲醇衍生物，其特征在于A1=
6.如权利要求4所述的含杂环基的氨基甲醇衍生物，其特征在于 在另一具体方案中，式I中的R1=
7.如权利要求I所述的含杂环基的氨基甲醇衍生物，其特征在于式I中的
8.如权利要求I所述的含杂环基的氨基甲醇衍生物的制备方法包括按照下列反应式及步骤
9.如权利要求I所述的含杂环基的氨基甲醇衍生物及其盐类在制备免疫抑制药物及治疗器官移植排斥反应药物中的应用。
10.如权利要求I所述的含杂环基的氨基甲醇衍生物及其盐类在制备治疗免疫炎症性疾病如多发性硬化症、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种含杂环基的氨基甲醇衍生物及其盐类及合成方法和用途，属于医药领域。本发明含杂环基的氨基甲醇衍生物及其盐类用于制备免疫抑制、治疗器官移植排斥反应药物，或用于制备治疗免疫炎症性疾病如多发性硬化症、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎的药物。
文档编号A61K31/4245GK102816128SQ20121018621
公开日2012年12月12日 申请日期2012年6月7日 优先权日2011年6月10日
发明者张兴民, 王恩思, 郭靖, 牛生秀, 戴琢琳, 郑楠, 季丽萍, 王震芳, 梁铁 申请人:北京富龙康泰生物技术有限公司