专利名称：青蒿素系列物与碱性环糊精的包合物及其制备方法
技术领域：
发明涉及制药技术领域，具体说是涉及青蒿素系列物与碱性环糊精物包合物及其制备方法。
背景技术：
在全球热带地区，疟疾对人类健康具有非常巨大的影响。每年，大约有3至5亿临床病例，往往导致一百五十万到一百七十万人死亡，几乎所有的病例都是疟原虫所致。随着药物抗性品系的增加，许多传统生物碱药物，例如氯喹和奎宁现在很大程度已无效，致使疟疾进一步扩散。由于寄生虫令人恐惧的耐药性扩散，世界卫生组织(WHO)预言，如果没有新的抗疟疾药物的使用，到2013年疟疾病例将会翻番。1979年，从中草药青蒿中分离出来的一种内含过氧化基团的倍半萜内酯类的新一代抗疟药青蒿素，针对氯喹有抗药性的疟原虫，是一种有效的抗疟药物。青蒿素系列物，如青蒿素、二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚及青蒿 琥酯对氯喹抗药品系和氯喹敏感品系的疟原虫以及脑内疟疾都有效。由WHO推荐，对于疟疾感染人群，快速和可靠的青蒿素组合治疗方案(ACT)在疟疾泛滥的大多数国家也被广泛接受。近年来，研究发现青蒿素系列物显示了较好地杀死癌细胞的效果。其通过造成细胞凋亡而杀死癌细胞，同时青蒿素系列物对正常细胞无损伤。但是，青蒿素系列物对高温较为敏感，且其不溶于水，而对于大部分口服制剂，一般只能在胃液或者肠液中形成分子状态才能通过胃肠粘膜壁并吸收，使其进血液循环发生疗效。因此，该药物溶出度差，导致其在人体内吸收效果不好，生物利用度低。公开号为CN1554336的中国专利，采用羟丙基环糊精，二甲基环糊精，羟丙基环糊精作为增溶剂，制备青蒿素包合物；公开号为CN101125127的中国专利,涉及青蒿素类衍生物与环糊精及其甲基化，羟丙基化，硫醚基化，磺丁基化衍生物，制成冻干制剂；公开号为CN101954090A的中国专利，公开了双氢青蒿素与P _环糊精包合物及其制备方法和含有该包合物的抗疟疾药物。这些包合物在一定程度上，提高了青蒿素系列物的水溶性和稳定性，便于制备成为各种剂型。但是，这些包合物对青蒿素系列物的增溶程度有限，限制了该药物制备成为液体制剂(例如口服液和注射剂)；a-环糊精，￠-环糊精，Y-环糊精，羟丙基￠-环糊精，羟乙基￠-环糊精，甲基￠-环糊精和磺丁基醚-￠-环糊精的青蒿素系列物包合物，25°C时水中的溶解度在6 20mg/mL (以青蒿素系列物的量计算)。
发明内容
本发明的目的在于提供一种溶解性好，稳定性高的青蒿素系列物与碱性环糊精物的包合物，该包含物含有青蒿素系列物和碱性环糊精，其中青蒿素系列物与碱性环糊精的重量比为1:3 98。本发明中所述青蒿素系列物为青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯中一种，具有如下所示结构
权利要求
1.一种青蒿素系列物与碱性环糊精的包合物，其特征在于其包括青蒿素系列物与碱性环糊精，其中青蒿素系列物与碱性环糊精的重量比为1:3 1:98。
2.根据权利要求I所述青蒿素系列物与碱性环糊精的包合物，其特征在于青蒿素系列物为青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯中一种。
3.根据权利要求I所述青蒿素系列物与碱性环糊精的包合物，其特征在于碱性环糊精具有式I所示结构
4.根据权利要求3所述青蒿素系列物与碱性环糊精的包合物，其特征在于碱性环糊精具有式II所示结构
5.根据权利要求4所述青蒿素系列物与碱性环糊精的包合物，其特征在于碱性环糊精为单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-P -环糊精、单-[2- ( 二乙烯三胺基)-6-脱氧]-P -环糊精、单_[3-(胺基)-6-脱氧]-a -环糊精、单_[6_ (乙醇胺基)-6-脱氧]-Y -环糊精中一种。
6.权利要求I所述青蒿素系列物与碱性环糊精包合物的制备方法，其特征在于将碱性环糊精按体积浓度为0. 03、. 5g/mL的比例溶解于水中，制得碱性环糊精水溶液；按青蒿素系列物与有机溶剂的体积浓度为0. 02、. 05g/mL的比例，将青蒿素系列物溶解于有机溶剂中；然后将青蒿素系列物有机溶剂溶液加入碱性环糊精水溶液中，在2(T60°C条件下搅拌反应2 18h后，过滤，减压浓缩，干燥后，即得青蒿素系列物与碱性环糊精包合物，其中碱性环糊精与青蒿素系列物的重量比为1:3 1:98。
7.根据权利要求6所述青蒿素系列物与碱性环糊精包合物的制备方法，其特征在于有机溶剂为乙醇、甲醇、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、异丙醇、氯仿或四氢呋喃中 的一种。
全文摘要
本发明公开了一种青蒿素系列物(青蒿素、双氢青蒿素及青蒿琥酯)与碱性环糊精的包合物及其制备方法，发明中碱性环糊精是胺基取代的环糊精，环糊精的胺基取代，除了环糊精空腔与青蒿素系列物的包合作用外，由于在水溶液中形成碱性环境，与青蒿素系列物上的羟基或羧基形成离子相互作用，从而使青蒿素系列物在很宽的浓度范围于水中形成溶液，便于青蒿素系列物液体制剂的形成，本发明提供的包合物稳定性高，生物利用度高，制备方法简单，易操作，条件温和，适于工业化生产。
文档编号A61K47/40GK102716491SQ20121022306
公开日2012年10月10日 申请日期2012年7月2日 优先权日2012年7月2日
发明者廖霞俐, 杨健, 杨波, 肖丹, 赵榆林 申请人:昆明理工大学