专利名称：一种槲皮素类药物胃滞留制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种槲皮素类药物制剂，具体涉及一种槲皮素类药物胃滞留制剂，属药物制剂技术领域。
背景技术：
槲皮素(Quercetin ;3，4，5’，3’，4’ -五羟基黄酮)及其衍生物是具有多种生物活性的黄酮类化合物。在植物界分布广泛，存在于许多植物的花、叶、果实中，多以苷的形式存在。现代药理研究表明，槲皮素具有扩张冠状血管，降低血脂，抗血小板聚集，抗癌防癌、抗自由基、抗贫血、抗炎、抗过敏等多种生物活性及药理作用，槲皮素及其衍生物在医药领域具有广泛的应用前景。槲皮素的分子量较大，几乎不溶于水，不能被肠道直接吸收，需要在消化道后段经肠腔内菌群降解后才能吸收利用。而Crespy等研究发现，脂溶性的槲皮素分子在胃部容易被吸收，然后分泌到胆汁中。因此，普通的槲皮素口服制剂生物利用度均较·
发明内容
本发明的目的是为克服上述现有技术的不足之处，提供一种槲皮素类药物胃滞留制剂，采用槲皮素类药物为主药，与药学上可接受的辅料制成胃滞留制剂。胃内滞留制剂是一种不崩解的亲水性凝胶骨架制剂，口服后与胃液接触时，亲水凝胶便开始产生水化作用，膨胀而漂浮于胃液上，同时制剂表面形成一层水不透性胶体屏障膜，该胶体界面层控制了制剂内的药物与溶剂的扩散速率，从而延长了药物在胃内滞留时间及控制了药物的释放速度，直至负载药物释放完全。胃内滞留制剂特别适合于以下几种情况①适用于在肠道内不稳定的药物或在胃部、小肠上部有专属性治疗的药物适用于在肠道PH环境中溶解度很差的药物，应用该制剂可以延长其胃排空时间，提高生物利用度；③适用于在胃或小肠上部吸收窗较窄的药物；④适用于在酸性条件下稳定且易溶解吸收的药物；⑤适用于在胃或小肠上部有特定吸收的药物适用于在胃部有最佳吸收的药物。因此，将槲皮素类药物制成胃内滞留制剂可以延长其在胃内停留时间，增加在胃或十二指肠的吸收程度，从而提高生物利用度。本发明是以如下技术方案实现的一种槲皮素类药物胃滞留制剂，其特征是该制剂包括由活性成分槲皮素类药物与药用辅料制成的胃内漂浮制剂、胃内粘附制剂，进一步包括胃内漂浮片或胃内粘附片；所述活性成分槲皮素类药物是指槲皮素和/或槲皮素单糖苷衍生物包括槲皮素-3-0-葡萄糖苷、槲皮-3-0-鼠李糖苷、槲皮素-7-0-葡萄糖苷；所述药用辅料包括有助漂剂、起泡剂、粘附剂、骨架材料及释放速率调节剂。所述的槲皮素类药物胃内漂浮片，包含以下基于重量百分比计的组分槲皮素类药物10% 60%
助漂剂10% 50%
起泡剂0% 40%
骨架材料20% 70%
释放速率调节剂0% 40%
填充剂5% 50%
润滑剂O. 1% 15%所述的槲皮素类药物胃内粘附片，包含以下基于重量百分比计的组分
槲皮素类药物10% 60%
骨架材料20% 70%
粘附剂10% 50%
释放速率调节剂0% 40%
填充剂5% 50%
润滑剂O. 1% 15%所述的助漂剂选自十八醇、十六醇、山嵛酸甘油酯、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、蜂蜡中的一种或其任意组合，优选为十八醇。所述的起泡剂选自碳酸盐，如碳酸钙或甘氨酸碳酸钠；碳酸氢盐，如碳酸氢钠或碳酸氢钾；亚硫酸盐，如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠，或偏亚硫酸氢钠；有机酸，例如柠檬酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、甘氨酸、肌氨酸、丙氨酸、牛磺酸、谷氨酸等一种或几种联合使用，优选为碳酸氢钠与酒石酸。所述的粘附剂选自卡波姆、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、透明质酸及其钠盐、海藻酸、壳聚糖、硫酸右旋糖苷、聚谷氨酸中的一种或其任意组合，优选为卡波普 934P。所述的骨架材料选自羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、聚乙烯醇、丙烯酸树脂、聚丙烯酸盐类中的一种或其任意组合，优选为羟丙基甲基纤维素的一种或其混合物，更优选为羟丙甲基纤维素k4M。所述的释放速率调节剂选自糖胶，例如黄原胶、黄蓍胶、刺梧桐树胶、瓜耳胶和阿拉伯胶；一种或多种多糖醛酸的水溶性盐，例如海藻酸和果胶酸的碱金属盐，如海藻酸钠、海藻酸钾以及海藻酸铵；聚合物，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚丙烯酸、交联聚丙烯酸聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸纤维素、羟丙基甲基醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基醋酸纤维素琥珀酸酯；蜡类；脂类物质，例如甘油三棕榈酸酯、三硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯，饱和的C12-C18脂肪酸甘油酯等，优选为交联聚乙烯吡咯烷酮。
所述的制剂进一步包括一种或多种选自填充剂、粘合剂、稀释剂、润滑剂、稳定剂和着色剂等药学上的惰性辅料。本发明还涉及槲皮素类药物胃滞留制剂的制备，具体步骤如下按计量配方，称取槲皮素类药物、助漂剂、起泡剂、粘附剂、骨架材料及释放速率调节剂，过筛，以等量递增法混匀；加润滑剂直接压片或用乙醇和水混合溶液(例如70:30，体积比)制软材，20目制粒，40°C-60°C干燥箱干燥，18目筛整粒，加润滑剂，压制成片。对本发明制备的槲皮素类药物胃漂浮片的漂浮性能采用下述体外法进行考察取人工胃液(无胃蛋白酶)250ml，恒定温度37. O ± O. 5 °C条件下，取漂浮片置于转篮中，50r/min恒速转动，自转篮放入起观察槲皮素类药物胃漂浮片的起漂时间及持续漂浮时间，结果表明本发明制备的槲皮素类药物胃漂浮片在人工胃液内有良好的漂浮性能，可以满足胃内滞留的制剂设计目标。
对本发明制备的槲皮素类药物胃粘附片的粘附性，采用下述体外法进行考察取大鼠胃粘膜，采用粘附力测定仪，测定介质为37°C人工胃液(无胃蛋白酶)，测定前先让粘膜组织在介质中平衡15min，用电磁恒温搅拌器控制温度及搅拌速度(50r/min)，然后使粘附片在介质中充分水化并与胃黏膜发生相互作用，控制拉力仪，记录片剂与粘膜分离时的最大力，以此作为粘附力大小的指标。结果表明本发明制备的槲皮素类药物胃粘附片在离体模型中粘附性能良好。对本发明制备的槲皮素类药物胃滞留制剂的体外释放度，采用下述方法进行考察取人工胃液(无胃蛋白酶)250ml，恒定温度37. O ± O. 5°C条件下，取制剂置于转篮中，50r/min恒速转动，分别于1，2，3，4，6，8，10，12h取样ImL(同时补加同温新鲜溶剂5ml)，取
O.5ml置5ml量瓶中，加流动相稀释至刻度。照液相色谱法测定峰面积，计算各取样时刻的释药量和累积释放百分率，并绘制释放曲线。表I本发明四因素三水平正交实验设计表
_H 素_
水ABOD
平 HPMCK4M PVPP 十八醇碳酸氢钠+柠檬_(%) (%) (%)_酸(%)
~I102162
2203324
330_4_18_8_表2本发明中槲皮素类药物胃漂浮片各实施例漂浮性能数据
序号_起漂时间(min)_漂浮时间(h)
I0.5 士 0.3024
Γ 2O. I 土 0.5016
31.0±0.5018
41·5±0·2014
50.5 土 0.2024与现有技术相比，本发明的优点是本发明采用槲皮素类药物为主药，与药学上可接受的辅料制成胃滞留制剂。其中槲皮素类药物胃内漂浮制剂根据流体动力学平衡控制系统原理设计制备，口服后与胃液接触时，亲水凝胶水化膨胀使其密度小于I而漂浮于胃液上，同时制剂表面形成一层水不透性胶体屏障膜，可延长药物在胃内滞留时间和释放速率；槲皮素类药物胃粘附制剂以粘性高分子材料作为主要辅料制成，药物借助于高分子材料的特殊粘合力而粘附于粘膜上皮部位，可延长药物在重点部位的停留和释放时间，促进药物的吸收，提高生物利用度。每日仅需服药一次，可降低毒副作用，稳定血药浓度。且工艺简单，可用于工业化大生产。
下面结合附图及具体实施例对本发明作进一步详细说明，但下述实施例并不限制本专利的权利范围图I为本发明槲皮素类药物胃滞留制剂实施例I药物释放度曲线图；图2为本发明槲皮素类药物胃滞留制剂实施例6药物释放度曲线图；实施例I、 胃内漂浮片I
槲皮素40%
十八醇20%
HPMC k4M20%
碳酸氢钠+酒石酸(摩尔比I: I) 10%
交联聚乙烯吡咯烷丽5%
微晶纤维素5%
硬脂酸镁适量制备将处方量的药物与十八醇、羟丙甲纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素分别粉碎后过筛，等量递增法混合均匀后，平均分成2份，分别加入碳酸氢钠和酒石酸，加入粘合剂分别制软材，20目筛制粒，40±5°C干燥，16目筛整粒，两份颗粒混合后加硬脂酸镁，压制成片。实施例2、胃内漂浮片2
槲皮素30
硬脂酸20%
HPMC klOM20%
碳酸氢钠+柠檬酸(摩尔比I: I)15%
乳糖15%
微粉硅胶适量制备将处方量的药物与硬脂酸、羟丙甲纤维素、乳糖分别粉碎后过筛，混合均匀后，平均分成2份，分别加入碳酸氢钠和柠檬酸，加入粘合剂分别制软材，20目筛制粒，40±5°C干燥，16目筛整粒，两份颗粒混合后加微粉硅胶，压制成片。实施例3、胃内漂浮片3
槲皮素-3-0-葡萄糖苷25%
HPMC klOM40
十八醇15%
碳酸氢钠+酒石酸(摩尔比I: I) 5%
交联聚乙烯吡咯烷_3%
微晶纤维素12%
硬脂酸镁适量制备将处方量的药物与十八醇、羟丙甲纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素分别粉碎后过筛，混合均匀后，平均分成2份，分别加入碳酸氢钠和酒石酸，加入粘合剂制软材，20目筛制粒，40±5°C干燥，16目筛整粒，两份颗粒混合后加硬脂酸镁，压制成片。实施例4、胃内漂浮片4
槲皮素-7-0-葡萄糖苷25%
HPMC klOM50%
硬脂酸10%
碱式碳酸钠5%
微晶纤维素10%
硬脂酸镁适量制备将处方量的药物与羟丙甲纤维素、硬脂酸、碱式碳酸钠、微晶纤维素分别粉碎后过筛，混合均匀后，加入粘合剂制软材，20目筛制粒，40±5°C干燥,16目筛整粒,加硬脂酸镁，压制成片。实施例5、胃内漂浮片5
槲皮素-3-0-鼠李糖苷25%
HPMC k4M30%
硬脂酸20%
碱式碳酸镁5%
乳糖20%
硬脂酸镁适量
制备将处方量的药物与羟丙甲纤维素、硬脂酸、碱式碳酸镁、乳糖分别粉碎后过筛，混合均匀后，加入粘合剂制软材，20目筛制粒，40±5°C干燥，16目筛整粒,加硬脂酸镁，压制成片。实施例6、胃内粘附片I
槲皮素20%
HPMC klOM40%
卡波姆934p10%交联聚乙烯吡咯烷酮5%
乳糖15%
硬脂酸适量制备将处方量的药物与羟丙甲纤维素、卡波姆、交联聚乙烯吡咯烷酮、乳糖分别粉碎后过筛，混合均匀后，加入粘合剂制软材，20目筛制粒，40±5°C干燥，16目筛整粒，力口硬脂酸镁，压制成片。实施例7、胃内粘附片2
撕皮素-3-O-葡萄糖苷30%
HPMC k4M30%
卡波姆934p25%
乳糖15%
微粉硅胶适量制备将处方量的药物与羟丙甲纤维素、卡波姆、乳糖、微粉硅胶分别粉碎后过筛，混合均匀后，直接压制成片。实施例8、胃内粘附片3
槲皮素-7-O-葡萄糖苷30%
HPMC k4M30%
卡波姆934p25%
乳糖15%
微粉硅胶适量制备将处方量的药物与羟丙甲纤维素、卡波姆、乳糖、微粉硅胶分别粉碎后过筛，混合均匀后，直接压制成片。实施例9、
胃内粘附片4
槲皮素-3-O-鼠李糖苷40%
HPMC k4M30%
卡波姆934p15%
微晶纤维素15% 微粉硅胶适量制备将处方量的药物与羟丙甲纤维素、卡波姆、微晶纤维素、微粉硅胶分别粉碎后过筛，混合均匀后，直接压制成片。
权利要求
1.一种槲皮素类药物胃滞留制剂，其特征是该制剂包括由活性成分槲皮素类药物与药用辅料制成的胃内漂浮制剂、胃内粘附制剂，进一歩包括胃内漂浮片或胃内粘附片；所述活性成分槲皮素类药物是指槲皮素和/或槲皮素单糖苷衍生物包括槲皮素-3-0-葡萄糖苷、槲皮-3-0-鼠李糖苷、槲皮素-7-0-葡萄糖苷；所述药用辅料包括有助漂剂、起泡剂、粘附剂、骨架材料及释放速率调节剂。
2.根据权利要求I所述的槲皮素类药物胃滞留制剂，其特征是所述的槲皮素类药物胃内漂浮片，包含以下基于重量百分比计的组分 槲皮素类药物10% 60% 助漂剂10% 50% 起泡剂0% 40% 骨架材料20% 70% 释放速率调节剂0% 40% 填充剂5% 50% 润滑剂0. 1% 15%。
3.根据权利要求I所述的槲皮素类药物胃滞留制剂，其特征是所述的槲皮素类药物胃内粘附片，包含以下基于重量百分比计的组分 槲皮素类药物10% 60% 骨架材料20% 70% 粘附剂10% 50% 释放速率调节剂0% 40% 填充剂5% 50% 润滑剂0. 1% 15%。
4.根据权利要求I所述的槲皮素类药物胃滞留制剂，其特征是所述的助漂剂选自十八醇、十六醇、山嵛酸甘油酷、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酷、硬脂酸、蜂蜡中的一种或其任意组合，优选为十八醇。
5.根据权利要求I所述的槲皮素类药物胃滞留制剂，其特征是所述的起泡剂选自碳酸盐，如碳酸钙或甘氨酸碳酸钠；碳酸氢盐，如碳酸氢钠或碳酸氢钾；亚硫酸盐，如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠，或偏亚硫酸氢钠；有机酸，例如柠檬酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、甘氨酸、肌氨酸、丙氨酸、牛磺酸、谷氨酸等一种或几种联合使用，优选为碳酸氢钠与酒石酸。
6.根据权利要求I所述的槲皮素类药物胃滞留制剂，其特征是所述的粘附剂选自卡波姆、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、透明质酸及其钠盐、海藻酸、壳聚糖、硫酸右旋糖苷、聚谷氨酸中的一种或其任意组合，优选为卡波普934P。
7.根据权利要求I所述的槲皮素类药物胃滞留制剂，其特征是所述的骨架材料选自羟丙甲基纤维素、聚こ烯吡咯烷酮、こ基纤维素、聚こ烯醇、丙烯酸树脂、聚丙烯酸盐类中的一种或其任意组合，优选为羟丙基甲基纤维素的一种或其混合物，更优选为羟丙甲基纤维素 k4M。
8.根据权利要求I所述的槲皮素类药物胃滞留制剂，其特征是所述的释放速率调节剂选自糖胶，例如黄原胶、黄蓍胶、刺梧桐树胶、瓜耳胶和阿拉伯胶；一种或多种多糖醛酸的水溶性盐，例如海藻酸和果胶酸的碱金属盐，如海藻酸钠、海藻酸钾以及海藻酸铵；聚合物，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟こ基纤维素、聚丙烯酸、交联聚丙烯酸聚合物、聚こ烯吡咯烷酮、こ基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、醋酸邻苯ニ甲酸纤维素、醋酸纤维素、羟丙基甲基醋酸邻苯ニ甲酸纤维素、聚醋酸こ烯邻苯ニ甲酸酷、羟丙基邻苯ニ甲酸酷、羟丙基甲基纤维素邻苯ニ甲酸酷、羟丙基甲基醋酸纤维素琥珀酸酷；蜡类；脂类物质，例如甘油三棕榈酸酷、三硬脂酸甘油酷、山嵛酸甘油酷，饱和的C12-C18脂肪酸甘油酯等，优选为交联聚こ烯吡咯烷酮。
9.根据权利要求I所述的槲皮素类药物胃滞留制剂，其特征是所述的制剂进一歩包括一种或多种选自填充剂、粘合剤、稀释剂、润滑剤、稳定剂和着色剂等药学上的惰性辅料。
全文摘要
本发明涉及一种槲皮素类药物制剂，具体涉及一种槲皮素类药物胃滞留制剂，属药物制剂技术领域。本发明采用槲皮素类药物为主药，与药学上可接受的辅料制成胃滞留制剂。其中槲皮素类药物胃内漂浮制剂根据流体动力学平衡控制系统原理设计制备,口服后与胃液接触时，亲水凝胶水化膨胀使其密度小于1而漂浮于胃液上，同时制剂表面形成一层水不透性胶体屏障膜，可延长药物在胃内滞留时间和释放速率；槲皮素类药物胃粘附制剂以粘性高分子材料作为主要辅料制成，药物借助于高分子材料的特殊粘合力而粘附于粘膜上皮部位，可延长药物在重点部位的停留和释放时间，促进药物的吸收，提高生物利用度。
文档编号A61P37/08GK102755344SQ20121025350
公开日2012年10月31日 申请日期2012年7月20日 优先权日2012年7月20日
发明者印晓星, 宋亚玲, 杜倩, 杨宜华, 汤道权, 王永 申请人:徐州医学院