作为5-HT_2A血清素受体调节剂用于治疗与其相关病症的吡唑衍生物的制作方法

专利名称：作为5-HT_2A 血清素受体调节剂用于治疗与其相关病症的吡唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及调节5-HT2A血清素受体活性的某些式(Ia)吡唑衍生物和其医药组合物。化合物和其医药组合物涉及可用于治疗以下疾病的方法失眠和相关睡眠障碍、血小板凝集、冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、心绞痛、中风、心房纤颤、降低血栓形成的风险、哮喘或其症状、焦虑或其症状、行为障碍、药物诱发的精神病、兴奋型精神病、吉累斯·德拉图雷特综合症、躁狂症、器质性或NOS型精神病、精神障碍、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS型精神分裂症和相关病症、糖尿病相关病症、进行性多病灶性白质 脑病等。本发明还涉及与単独或一起投与的其它医药剂组合治疗5-HT2A血清素受体介导的病症的方法。
背景技术：
血清素受体血清素(5-羟色氨酸，5-HT)受体为ー类重要的G蛋白偶联受体。人们认为血清素在涉及学习和记忆、睡眠、体温调控、情绪、行为活动、疼痛、性行为和攻击行为、食欲、ネ申经退变调控和生物节律的过程中起到了重要作用。血清素与诸如焦虑、抑郁、強迫症、精神分裂症、自杀、孤独症、偏头痛、呕吐、酒精中毒和神经退变性病症等病理生理学病况相关联也在意料之中。关于集中在血清素受体的抗精神病治疗方法，这些类型的治疗剂通常可分为两类“典型”和“非典型”。这两类都具有抗精神病作用，但典型治疗剂还包括伴随的运动相关副作用(锥体外症状，例如唇动(lip-smacking)、舌头向外伸出(tongue darting)、移动运动(locomotor movement)等)。普遍认为这些副作用涉及与诸如黑质纹状体路径中的人类多巴胺D2受体等其它受体相互作用的化合物。因此，优选非典型治疗。氟哌啶醇(haloperidol)被视为典型抗精神病药,且氯氮平(clozapine)被视为非典型抗精神病药。血清素受体分为七个亚科，称为5-Η \至5-ΗΤ7，包括5-Η \和5_ΗΤ7在内。所述亚科进ー步分成亚型。举例来说，5-肌2亚科分为三个受体亚型5-ΗΤ2Α、5-ΗΤ2Β和5-ΗΤ2。。人类5-ΗΤ2。受体是在1987年首次分离并克隆，且人类5-ΗΤ2Α受体是在1990年首次分离并克隆。普遍认为这两种受体是致幻药物的作用部位。另外，相信5-ΗΤ2Α和5-ΗΤ2。受体拮抗剂可用于治疗抑郁、焦虑、精神病和进食障碍。

发明内容
本发明一方面涵盖如式(Ia)中所示的某些吡唑衍生物
ノ
(la)或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；其中R1和R2各自独立选自由以下组成的群组=HX1-Cf^基、C1-C6烷基芳基、芳基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、杂芳基和硝基；且其中C1-C6烷基、芳基和杂芳基任选经1、2、
3、4或5个独立选自由以下组成的群组的取代基取代=C1-C6酰基、C1-C6酰氧基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基磺酰胺、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷 基磺酰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷脲基、C1-C6烷基氨基、C2-C6炔基、氨基、C1-C6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-C7环烧基、C2-C6 ニ烧基氨基、C2-C6 ニ烧基甲酰胺、C2-C6 ニ烧基磺酰胺、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6卤代烷硫基、南素、羟基、硝基、磺酰胺和硫醇；或R1和R2连同其所键结的碳原子形成C3-C7碳环基或C3-C7杂环基，其各自任选经I、
2、3、4或5个独立选自由以下组成的群组的取代基取代=C1-C6酰基、C1-C6酰氧基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基磺酰胺、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷脲基、C1-C6烷基氨基、C2-C6炔基、氨基、C1-C6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-C7环烧基、C2-C6 ニ烧基氨基、C2-C6 ニ烧基甲酰胺、C2-C6 ニ烧基磺酰胺、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6卤代烷硫基、卤素、羟基、硝基、氧代基、磺酰胺和硫醇；R3选自由以下组成的群组H、C1-C6烷基和芳基；且其中芳基任选经1、2、3、4或5个独立选自由以下组成的群组的取代基取代=C1-C6酰基、C1-C6酰氧基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基磺酰胺、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷脲基、C1-C6烷基氨基、C2-C6炔基、氨基、C1-C6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C2-C6 ニ烷基氨基、C2-C6 ニ烷基甲酰胺、C2-C6 ニ烷基磺酰胺、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6卤代烷硫基、卤素、羟基、硝基、磺酰胺和硫醇；A和X各自为-CH2CH2-,其各自任选经1、2、3或4个独立选自由以下组成的群组的取代基取代=C1-C4烷氧基、C1-C3烷基、羧基、氰基、C1-C3卤代烷基、卤素、羟基和氧代基；J为-CH2CH2-或-C (=NOMe) CH2-,其各自任选经I、2、3或4个独立选自由以下组成的群组的取代基取代=C1-C4烷氧基、C1-C3烷基、羧基、氰基、C1-C3齒代烷基、南素、羟基和氧代基；且Ar为芳基或杂芳基，其各自任选经1、2、3、4或5个独立选自由以下组成的群组的取代基取代=C1-C6酰基、C1-C6酰氧基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基磺酰胺、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷脲基、C1-C6烷基氨基、C2-C6炔基、氨基、C1-C6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C2-C6 ニ烷基氨基、C2-C6 ニ烷基甲酰胺、C2-C6 ニ烷基磺酰胺、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6卤代烷硫基、卤素、C3-C7杂环基、羟基、硝基、磺酰胺和硫醇。本发明一方面涉及包含本发明的化合物和医药学上可接受的载剂的医药组合物。本发明一方面涉及治疗个体的5-HT2A介导的病症的方法，其包含对所述有需要的个体投与治疗有效量的本发明的化合物或其医药组合物。本发明一方面涉及治疗个体的5-HT2A介导的病症的方法，所述病症选自由冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、心绞痛、中风和心房纤颤组成的群组，所述方法包含对所述有需要的个体投与治疗有效量的本发明的化合物或其医药组合物。本发明一方面涉及治疗个体的睡眠障碍的方法，其包含对所述有需要的个体投与治疗有效量的本发明的化合物或其医药组合物。
本发明一方面涉及治疗睡眠异常的方法。本发明一方面涉及治疗失眠的方法。本发明一方面涉及治疗睡中异常的方法。本发明一方面涉及增加慢波睡眠的方法。本发明一方面涉及改进睡眠巩固的方法。本发明一方面涉及改进睡眠維持的方法。本发明一方面涉及治疗个体的与血小板凝集相关的病况的方法，其包含对所述有需要的个体投与治疗有效量的本发明的化合物或其医药组合物。本发明一方面涉及降低血管成形术或冠状动脉搭桥手术个体的血栓形成的风险的方法，其包含对所述有需要的个体投与治疗有效量的本发明的化合物或其医药组合物。本发明一方面涉及降低罹患心房纤颤的个体的血栓形成的风险的方法，其包含对所述有需要的个体投与治疗有效量的本发明的化合物或其医药组合物。本发明一方面涉及治疗个体的糖尿病相关病症的方法，其包含对所述有需要的个体投与治疗有效量的本发明的化合物或其医药组合物。本发明一方面涉及治疗个体的进行性多病灶性白质脑病的方法，其包含对所述有需要的个体投与治疗有效量的本发明的化合物或其医药组合物。本发明一方面涉及治疗个体的高血压的方法，其包含对所述有需要的个体投与治疗有效量的本发明的化合物或其医药组合物。本发明一方面涉及治疗个体的疼痛的方法，其包含对所述有需要的个体投与治疗有效量的本发明的化合物或其医药组合物。本发明一方面涉及本发明化合物用于制造供治疗睡眠障碍的药物的用途。本发明一方面涉及本发明化合物用于制造供治疗睡眠异常的药物的用途。本发明一方面涉及本发明化合物用于制造供治疗失眠的药物的用途。本发明一方面涉及本发明化合物用于制造供治疗睡中异常的药物的用途。本发明一方面涉及本发明化合物用于制造供增加慢波睡眠的药物的用途。本发明一方面涉及本发明化合物用于制造供改进睡眠巩固的药物的用途。本发明一方面涉及本发明化合物用于制造供改进睡眠維持的药物的用途。本发明一方面涉及本发明化合物用于制造供治疗5-HT2A介导的病症的药物的用途。
本发明一方面涉及本发明化合物用于制造供治疗5-HT2A介导的病症的药物的用途，所述5-HT2A介导的病症选自由冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、心绞痛、中风和心房纤颤组成的群组。本发明一方面涉及本发明化合物用于制造供治疗与血小板凝集相关的病况的药物的用途。本发明一方面涉及本发明化合物用于制造供降低血管成形术或冠状动脉搭桥手术个体的血栓形成的风险的药物的用途。本发明一方面涉及本发明化合物用于制造供降低个体的血栓形成的风险的药物的用途。本发明一方面涉及本发明化合物用于制造供降低罹患心房纤颤的个体的血栓形成的风险的药物的用途。 本发明一方面涉及本发明化合物用于制造供治疗糖尿病相关病症的药物的用途。本发明一方面涉及本发明化合物用于制造供治疗进行性多病灶性白质脑病的药物的用途。本发明一方面涉及本发明化合物用于制造供治疗高血压的药物的用途。本发明一方面涉及本发明化合物用于制造供治疗疼痛的药物的用途。本发明一方面涉及本发明化合物用于通过疗法治疗人类或动物体的方法中的用途。本发明一方面涉及本发明化合物用于通过疗法治疗人类或动物体的5-HT2A介导的病症的方法中的用途。本发明一方面涉及本发明化合物用于治疗5-HT2A介导的病症的方法中的用途，所述5-HT2A介导的病症选自由冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、心绞痛、中风和心房纤颤组成的群组。本发明一方面涉及本发明化合物用于通过疗法治疗人类或动物体的睡眠障碍的方法中的用途。本发明一方面涉及本发明化合物用于治疗睡眠异常的方法中的用途。本发明一方面涉及本发明化合物用于治疗失眠的方法中的用途。本发明一方面涉及本发明化合物用于治疗睡中异常的方法中的用途。本发明一方面涉及本发明化合物用于增加慢波睡眠的方法中的用途。本发明一方面涉及本发明化合物用于改进睡眠巩固的方法中的用途。本发明一方面涉及本发明化合物用于改进睡眠維持的方法中的用途。本发明一方面涉及本发明化合物用于治疗与血小板凝集相关的病况的方法中的用途。本发明一方面涉及本发明化合物用于降低血管成形术或冠状动脉搭桥手术个体的血栓形成的风险的方法中的用途。本发明一方面涉及本发明化合物用于降低个体的血栓形成的风险的方法中的用途。本发明一方面涉及本发明化合物用于降低罹患心房纤颤的个体的血栓形成的风险的方法中的用途。
本发明一方面涉及本发明化合物用于通过疗法治疗人类或动物体的糖尿病相关病症的方法中的用途。本发明一方面涉及本发明化合物用于通过疗法治疗人类或动物体的进行性多病灶性白质脑病的方法中的用途。本发明一方面涉及本发明化合物用于治疗高血压的方法中的用途。本发明一方面涉及本发明化合物用于治疗疼痛的方法中的用途。本发明一方面涉及制备组合物的方法，其包含将本发明的化合物与医药学上可接受的载剂混合。
本文所掲示的本发明的这些和其它方面将随着专利掲示内容的掲示而更为详细地予以说明。


图I展示制备式(Ia)化合物的通用合成方案。使单Boc保护的哌嗪衍生物与α -溴酮反应，去除Boc基团且随后利用吡唑衍生物将哌嗪酰化。接着酮可经历进ー步转化，得到醇或肟。图2展示制备式(Ia)化合物的第二种通用合成方案。单Boc保护的哌嗪衍生物可经烷基溴烷基化或与羧酸反应且随后还原，得到N-烷基哌嗪。在去除Boc保护基后，通过在存在HATU的情况下用吡唑甲酸衍生物将哌嗪氮酰化来制备式(Ia)化合物。可通过用正丁基锂和碘甲烷处理来将这些化合物烷基化。图3展示通过分别用N-溴代琥珀酰亚胺或N-氯代琥珀酰亚胺处理将某些式(Ia)的吡唑衍生物溴化或氯化。还展示4-卤代吡唑与芳香族硼酸之间的铃木偶合(Suzukicoupling)。图4展示制备式(Ia)化合物的第三种通用合成方案。在本图中，首先在存在HATU的情况下利用吡唑甲酸衍生物将单Boc保护的哌嗪衍生物酰化。进行酸催化的N-Boc基团的去保护，随后利用烷基卤化物将第二哌嗪氮烷基化。图5展示化合物35对于减弱大鼠的DOI诱发的行动カ低下的功效。图6展示化合物7对于减弱大鼠的DOI诱发的行动カ低下的功效。
具体实施例方式定义为表达的清晰和一致，以下定义将于本专利文件中通篇使用。术语“激动剂” g在指与诸如5-HT2A血清素受体等受体相互作用并活化所述受体，且引发所述受体的生理学或药理学反应特征的部分。举例来说，当部分与受体结合时会活化胞内反应，或增强GTP与膜的结合。术语“拮抗齐『旨在指在与激动剂(例如，内源性配体)相同的部位竞争性结合受体的部分，但所述拮抗剂并不活化由受体的活性形式所引发的胞内反应，且因此可由激动剂或部分激动剂抑制胞内反应。在不存在激动剂或部分激动剂的情况下，拮抗剂并不能消除基线胞内反应。术语“接触” g在指在活体外系统或活体内系统中将指定部分集合在一起。因此，使5-HT2A血清素受体与本发明的化合物“接触”包括将本发明的化合物投与具有5-HT2A血清素受体的个体，优选人类，同时也例如包括将本发明的化合物引入含有含5-HT2A血清素受体的细胞制剂或更纯化的制剂的样本中。当提及治疗时，术语“需要治疗”与术语“有需要”可互換使用，意谓由护理者(例如在人类的情形下为医师、护士、护理医师等；在包括非人类哺乳动物在内的动物的情形下为兽医)所作的个体或动物需要治疗或将从治疗中受益的判断。此判断是基于多种在护理者专业领域内的因素而作出，但是其包括所述个体或动物因用本发明的化合物可治疗的疾病、病况或病症而生病或将会生病的知识。因此，本发明的化合物可以保护性或预防性的方式使用；或本发明的化合物可用于缓解、抑制或改善疾病、病况或病症。术语“个体” g在指任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔子、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，且最优选人类。术语“反向激动剂” g在指结合受体的内源性形式或受体的组成性活化形式，并 且会抑制由受体的活性形式所引发的基线胞内反应，使其低于不存在激动剂或部分激动剂时所观察到的活性正常基础水平，或会减弱GTP与膜的结合的部分。优选与不存在反向激动剂时的基线反应比较，在存在所述反向激动剂的情况下，所述基线胞内反应至少可抑制30%，更优选至少抑制50%，且最优选至少抑制75%。术语“调节” g在指特定活性、功能或分子的数量、质量、反应或作用増加或減少。术语“医药组合物” g在指包含至少ー种活性成分的组合物；所述活性成分包括(但不限干)本发明化合物的盐、溶剂化物和水合物；从而使所述组合物可在哺乳动物(例如但不限于人类)体内经受特定有效结果的研究。所属领域的技术人员应了解和理解适于基于技术人员的需要确定活性成分是否具有所需有效结果的技木。术语“治疗有效量” g在指研究员、兽医、医师或其他临床医生或护理者或个体所寻求的在组织、系统、动物、个体或人体内引起生物学或医药反应的活性化合物或医药剂的量，所述生物学或医药反应包括ー种或ー种以上下列反应(I)预防疾病，例如，预防可能易患疾病、病况或病症但还未经历或显示所述疾病的病理或症状的个体的疾病、病况或病症；(2)抑制疾病，例如，抑制经历或显示疾病、病况或病症的病理或症状的个体的疾病、病况或病症(即，阻止病理和/或症状的进ー步发展)；和(3)改善疾病，例如，改善经历或显示疾病、病况或病症的病理或症状的个体的疾病、病况或病症(即，逆转病理和/或症状)。化学基团或部分术语"C1-C6酰基” g在指连接到羰基碳的C1-C6烷基，其中烷基的定义与本文所述的定义相同；一些实例包括(但不限干)こ酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、仲丁酰基、叔丁酰基(即，新戊酰基)、戊酰基等。术语"C1-C6酰氧基” g在指连接到氧原子的酰基，其中酰基具有与本文所述相同的定义；一些实施例为当酰氧基为C1-C5酰氧基时的情形；一些实施例为当酰氧基为C1-C4酰氧基时的情形。一些实例包括(但不限干)こ酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、仲丁酰氧基、叔丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基等。术语“C2_C6烯基” g在指含有2到6个碳的基团，其中存在至少ー个碳碳双键；一些实施例具有2到5个碳，一些实施例具有2到4个碳，一些实施例具有2到3个碳，且ー些实施例含有2个碳。术语“烯基”涵盖E与Z异构体。此外，术语“烯基”包括ニ烯基和三烯基。因此，如果存在ー个以上双键，那么所述键可都为E或都为Z，或为E和Z的混合物。烯基的实例包括こ烯基、烯丙基、2- 丁烯基、3- 丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2，4-己ニ烯基等。术语"C1-C6烷氧基” g在指直接连接到氧原子的如本文所定义的C1-C6烷基，ー些实施例具有I到5个碳，一些实施例具有I到4个碳，一些实施例具有I到3个碳，且ー些实施例具有I或2个碳。实例包括甲氧基、こ氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基等。术语“C1-C6烷基”g在指含有I到6个碳的直链或支链碳基，一些实施例具有I到5个碳，一些实施例具有I到4个碳，一些实施例具有I到3个碳，且ー些实施例具有I或2个碳。烧基的实例包括(但不限于)甲基、こ基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、I-甲基丁基[即，-CH(CH3)CH2CH2CH3]、2-甲基丁基 [即，-CH2CH (CH3) CH2CH3]、正己基等。术语"C1-C6烷基芳基” g在指连接到含有6到10个环碳的芳香族环基的C1-C6烷基，其中所述烷基和所述芳基具有与本文所述相同的定义。实例包括(但不限干)甲苯基和
ニ甲苯基。术语"C1-C6烷基甲酰胺基”或“C1-C6烷基甲酰胺”旨在指连接到酰胺基的碳或氮的单个C1-C6烷基，其中烷基具有与本文所见相同的定义。所述C1-C6烷基甲酰胺基可由下式表不:
OO
\ス一·レ腿An人CA焼基
O实例包括(但不限干)N-甲基甲酰胺、N-こ基甲酰胺、N-正丙基甲酰胺、N-异丙基甲酰胺、N-正丁基甲酰胺、N-仲丁基甲酰胺、N-异丁基甲酰胺、N-叔丁基甲酰胺等。术语“c「c6烷基亚磺酰基”旨在指连接到具有式-S(O)-的亚砜基的硫的C1-C6烷基，其中所述烷基具有与本文所述相同的定义。实例包括(但不限干)甲基亚磺酰基、こ基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基等。术语“C「C6烷基磺酰胺”旨在指下式所示的基团
Ys Y喊基へへ柳；其中C1-C6烷基具有与本文所述相同的定义。术语"C1-C6烷基磺酰基”旨在指连接到具有式-S(O)2-的砜基的硫的C1-C6烷基，其中所述烷基具有与本文所述相同的定义。实例包括(但不限干)甲基磺酰基、こ基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基坐寸O术语“C「C6烷硫基”旨在指连接到硫原子(即，-S-)的C1-C6烷基，其中所述烷基具有与本文所述相同的定义。实例包括(但不限干)甲硫基(即，ch3s-)、こ硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、仲丁基硫基、异丁基硫基、叔丁基硫基等。术语Y1-C6烷脲基”旨在指式-NC(O)N-的基团，其中一个或两个氮经相同或不同的C1-C6烷基取代，其中烷基具有与本文所述相同的定义。烷脲基的实例包括(但不限于)CH3NHC (O)NH-、NH2C(O) NCH3-> (CH3)2NC(0)NH_、(CH3)2NC(O)NCH3-' CH3CH2NHC (O) NH-、CH3CH2NHC(O)NCH3-等。术语“C2_C6炔基”旨在指含有2到6个碳和至少ー个碳碳三键的基团，一些实施例具有2到4个碳，一些实施例具有2到3个碳，且ー些实施例具有2个碳。炔基的实例包括(但不限于)こ炔基、I-丙炔基、2-丙炔基、I- 丁炔基、2- 丁炔基、3- 丁炔基、I-戊炔基、
2-戍炔基、3-戍炔基、4-戍炔基、I-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。术语“炔基”包括ニ和三炔。术语“氨基” g在指-NH2基团。术语Y1-C6烷基氨基” g在指一个连接到-NH-基团的烷基，其中所述烷基具有与本文所述相同的含义。一些实例包括(但不限干)甲基氨基、こ基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基等。ー些实施例为aC1-C2烷基氨
甘”
O术语“芳基” g在指含有6到10个环碳的芳环基团。实例包括苯基和萘基。术语UC1-C6烷氧羰基” g在指羧酸的C1-C6烷基酯，其中所述烷基如本文所定义。实例包括(但不限干)甲氧羰基[-c(=o)och3]、こ氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、仲丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基、异戊氧羰基、叔戊氧羰基、新戊氧羰基、正己氧擬基等。术语“C3_C7碳环基”或“ C3-C7碳环”旨在指非芳香族碳环(即，如本文所定义的C3-C7环烧基或C4-C7环稀基)。术语“甲酰胺”旨在指-CONH2-基团。术语“羧基” g在指-CO2H基团，也称作羧酸基团。术语“氰基”旨在指-CN基团。术语“C4_C7环烯基” g在指含有4到7个环碳和至少ー个双键的非芳环基团；一些实施例含有4个碳；一些实施例含有5个碳；一些实施例含有6个碳；一些实施例含有7个碳。实例包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。术语“C3_C7环烷基”g在指含有3到7个碳的饱和环基团；一些实施例含有3到6个碳；一些实施例含有3到5个碳；一些实施例含有5到7个碳；一些实施例含有3到4个碳。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。术语"C1-C6 ニ烷基氨基” g在指经相同或不同的两个C1-C3烷基取代的氨基，其中烷基具有与本文所述相同的定义。一些实例包括(但不限干)ニ甲基氨基、甲基こ基氨基、ニ
こ基基、甲基丙基Μ基、甲基异丙基基、こ基丙基基、こ基异丙基基、~■丙基基、丙基异丙基氨基等。ー些实施例为“C2-C4 ニ烷基氨基”。术语“C2_C6 ニ烷基甲酰胺基”或“C2-C6 ニ烷基甲酰胺”旨在指连接到酰胺基的两个相同或不同烷基，其中烷基具有与本文所述相同的定义。C2-C6ニ烷基甲酰胺基可由下列基团表不:
OO
s Jv ^C1-C3 烷基
tf 〒I 4ハノ土、〒 C1-C3烷基
Cl-C3烧基C1-C3焼基其中C1-C3具有与本文所述相同的定义。ニ烷基甲酰胺的实例包括(但不限干)N, N-ニ甲基甲酰胺、N-甲基-N-こ基甲酰胺、N，N-ニこ基甲酰胺、N-甲基-N-异丙基甲酰 胺等。术语“C2_C6 ニ烷基磺酰胺”旨在指下式所示的下列基团中的一者
cUq彳 cUq
、パ、<而焼基ざYsX3焼基
Ci~C3焼基C1-C3焼基其中C1-C3具有与本文所述相同的定义，例如但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基
坐寸O术语"C1-C6卤代烷氧基” g在指直接连接到氧原子的如本文所定义的C1-C6卤代烷基。实例包括(但不限干)ニ氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟こ氧基、五氟こ氧基等。术语"C1-C6卤代烷基” g在指烷基经一个卤素取代直至全取代的如本文所定义的C1-C6烷基，且经全取代的C1-C6 代烷基可以用式CnL2n+1表示，其中L为齒素，且“η”为I、
2、3、4、5或6 ;当存在ー个以上卤素时，则其可相同或不同且选自由以下组成的群组F、C1、Br和I，优选F，一些实施例具有I到5个碳，一些实施例具有I到4个碳，一些实施例具有I到3个碳且一些实施例具有I或2个碳。卤代烷基的实例包括(但不限干)氟甲基、ニ氟甲基、三氟甲基、氯ニ氟甲基、2，2，2-三氟こ基、五氟こ基等。术语Y1-C6卤代烷基亚磺酰基”旨在指连接到具有式-S (O)-的亚砜基的硫原子的C1-C6卤代烷基，其中所述卤代烷基具有与本文所述相同的定义。实例包括(但不限干)三氟甲基亚磺酰基、2，2，2-三氟こ基亚磺酰基、2，2- ニ氟こ基亚磺酰基等。术语Y1-C6卤代烷基磺酰基”旨在指连接到具有式-S(O)2-的砜基的硫原子的C1-C6卤代烷基，其中卤代烷基具有与本文所述相同的定义。实例包括(但不限干)三氟甲基磺酰基、2，2，2-三氟こ基磺酰基、2，2- ニ氟こ基磺酰基等。术语"C1-C6卤代烷硫基”旨在指直接连接到硫的C1-C6卤代烷基，其中所述卤代烷基具有与本文所述相同的含义。实例包括(但不限干)三氟甲硫基(B卩，CF3S-,也称为三氟甲基硫基)、I, I- _■氣こ硫基、2，2, 2- ニ氣こ硫基等。术语“卤素”或“卤基”旨在指氟基、氯基、溴基或碘基。术语“杂芳基” g在指芳环系统，其可为单环、ニ稠环或三稠环，其中至少ー个环碳经例如选自(但不限干)由O、S和N组成的群组的杂原子置換，其中N可任选经H、C1-C4酰基或C1-C4烷基取代。杂芳基的实例包括(但不限干)吡啶基、苯并呋喃基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、I H-苯并咪唑基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基等。在一些实施例中，杂原子例如选自(但不限干)由0、S和N组成的群组，其中N经H取代(B卩，NH)，实例包括(但不限于)吡咯基、吲哚基、IH-苯并咪唑-2-基等。术语“C3_C7杂环”或“ C3-C7杂环基” g在指非芳香族碳环(S卩，如本文所定义的C3_7环烷基或c4_7环烯基)，其中ー个、两个或三个环碳经例如选自(但不限干)由O、S、s(=o)、S(=0)2、NH组成的群组的杂原子置換；其中所述N可如本文所述经任选取代。在一些实施例中，氮任选经C1-C4酰基或C1-C4烷基取代，且环碳原子任选经氧代基或硫氧代基取代，由此形成羰基或硫羰基。杂环基可与诸如环碳、环氮等任何可用环原子连接/键结。杂环基为3、4、5、6或7元环。杂环基的实例包括(但不限干)吖丙啶-I-基、吖丙啶-2-基、吖丁啶-I-基、吖丁啶-2-基、吖丁啶-3-基、哌啶-I-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、哌嗪-I-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、哌嗪-4-基、批略烧_1_基、批略烧~2~基、批略烧_3_基、[1,3]- ニ氧戍环_2_基、硫吗琳-C4-基、[I, 4]氧氮杂卓-4-基、I, I-ニ氧代硫吗啉-4-基、氮杂环庚烷-I-基、氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基、氮杂环庚烷-4-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基等。术语“羟基” g在指-OH基团。 术语“硝基” g在指-NO2基团。术语“氧代基” g在指取代基=0，因此，当碳经“氧代基”取代吋，由碳与氧代基一起广生的新基团为擬基。术语“磺酰胺” g在指-SO2NH2基团。术语“硫醇” g在指-SH基团。本发明的化合物本发明一方面涉及如式(Ia)中所示的某些化合物
权利要求
1 ー种式(Ia)的化合物
2.ー种医药组合物，其包含根据权利要求I所述的化合物和医药学上可接受的载剂。
3 效量的根据权利要求I所述的化合物或根据权利要求2所述的医药组合物。
4.一种治疗个体的睡眠障碍的方法，其包含对所述有需要的个体投与治疗有效量的根据权利要求I所述的化合物或根据权利要求2所述的医药组合物。
5.ー种增加个体的慢波睡眠的方法，其包含对所述有需要的个体投与治疗有效量的根据权利要求I所述的化合物或根据权利要求2所述的医药组合物。
6.一种改进个体的睡眠巩固的方法，其包含对所述有需要的个体投与治疗有效量的根据权利要求I所述的化合物或根据权利要求2所述的医药组合物。
7.一种改进个体的睡眠維持的方法，其包含对所述有需要的个体投与治疗有效量的根据权利要求I所述的化合物或根据权利要求2所述的医药组合物。
8.一种治疗个体的与血小板凝集相关的病况的方法，其包含对所述有需要的个体投与治疗有效量的根据权利要求I所述的化合物或根据权利要求2所述的医药组合物。
9.一种降低血管成形术或冠状动脉搭桥手术个体的血栓形成的风险的方法，其包含对所述有需要的个体投与治疗有效量的根据权利要求I所述的化合物或根据权利要求2所述的医药组合物。
10.一种降低个体的血栓形成的风险的方法，其包含对所述有需要的个体投与治疗有效量的根据权利要求I所述的化合物或根据权利要求2所述的医药组合物。
11.一种降低罹患心房纤颤的个体的血栓形成的风险的方法，其包含对所述有需要的个体投与治疗有效量的根据权利要求I所述的化合物或根据权利要求2所述的医药组合物。
12.—种治疗个体的糖尿病相关病症的方法，其包含对所述有需要的个体投与治疗有效量的根据权利要求I所述的化合物或根据权利要求2所述的医药组合物。
13.一种治疗个体的进行性多病灶性白质脑病的方法，其包含对所述有需要的个体投与治疗有效量的根据权利要求I所述的化合物或根据权利要求2所述的医药组合物。
14.一种治疗个体的高血压的方法，其包含对所述有需要的个体投与治疗有效量的根据权利要求I所述的化合物或根据权利要求2所述的医药组合物。
15.一种治疗个体的疼痛的方法，其包含对所述有需要的个体投与治疗有效量的根据权利要求I所述的化合物或根据权利要求2所述的医药组合物。
全文摘要
本发明提供调节血清素5HT2A受体活性的式(Ia)吡唑衍生物和其医药组合物。式(Ia)化合物和其医药组合物涉及可用于治疗以下疾病的方法失眠和相关睡眠障碍、血小板凝集、冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、心绞痛、中风、心房纤颤、降低血栓形成的风险、哮喘或其症状、焦虑或其症状、行为障碍、药物诱发的精神病、兴奋型精神病、吉累斯·德拉图雷特综合症(Gilles de la Tourette′s syndrome)、躁狂症、器质性或NOS型精神病、精神障碍、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS型精神分裂症和相关病症、糖尿病相关病症、进行性多病灶性白质脑病等。本发明还涉及与单独或一起投与的其它医药剂组合治疗5-HT2A血清素受体介导的病症的方法。
文档编号A61P25/04GK102838546SQ201210300858
公开日2012年12月26日 申请日期2007年10月2日 优先权日2006年10月3日
发明者熊易峰, 马丁.C.谢里耶, 金孙.卡洛琳.蔡, 彼得.I.多莎, 布莱恩.M.史密斯, 索尼娅.斯特拉-普莱内特, 布雷特.厄尔曼, 布拉德利.蒂加登 申请人:艾尼纳制药公司