专利名称：基于齐墩果酸的肝靶向磁共振成像造影剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种基于齐墩果酸的肝靶向磁共振成像造影剂及其制备方法。
背景技术：
磁共振成像(MRI)是临床上重要的医学成像技术。在很多情况需要使用造影剂增强成像的对比度，目前包括过渡金属配合物和磁性纳米微球等大量MRI造影在研究当中，并且有多种造影剂实现了临床应用。其中，肝靶向的MRI造影剂是一个重要的发展方向。目前已有多个肝靶向的MRI造影剂被批准在临床使用，主要包括一下两类，一类是 被肝细胞特异性摄取，随后通过胆道系统排出体外的肝胆特异性造影剂，如Mn-DTOP，另外还包括通过肾脏和肝胆双重途径排泄的肝胆特异性造影剂如Gd-BOPTA和Gd-EOB-DTPA (H，RosPR. Magnetic resonance imaging. Liver—specific contrast agents[J]. Clin LiverDis,2002,6(1) :73— 90)。第二类是被网状内皮细胞特异性摄取，在体内以肝脏摄取最多的铁氧化物纳米颗粒造影剂(SPIO),包括Ferumoxides, Resovist, AMI-227等(范明霞,周康荣，沈继章，陈财忠，磁共振造影剂在肝脏病变中的应用，实用放射学杂志，2005，21 (2)，197-201)。最近，中国专利CN200610016823. 9发明顺磁性金属锰杂多配合物用作磁共振成像造影剂。此发明中的造影剂是顺磁性过渡金属锰与Keggin型或Dawson型结构的杂多酸或杂多酸盐形成的高稳定性螯合物，对人体或其它哺乳类动物的肝脏、肾脏和脾脏等组织和器官具有靶向性和较好的信号增强效果。中国专利CN95115637. 3本发明公开了一类含维生素B6的新型肝胆靶向性磁共振成像造影剂。这类造影剂是由含维生素B6或其衍生物的开链的或环状的多氨多羧酸螯合剂与顺磁性金属离子包括原子序数为21到29、42、44或57到71的金属元素的+2或+3价离子形成的螯合物构成的，可用于人体或其他哺乳动物体特别是体内肝脏、胆管、脾脏、心脏、大脑等组织或器官的磁共振成像分析以及X-射线CT、超声波成像等医学影像诊断技术。中国专利CN200610131639. 9公开了一种阿拉伯半乳聚糖为载体的磁共振成像造影剂。该造影剂是由乙二胺四乙酸或二乙三胺五乙酸单N—羟基琥珀酰亚胺活性酯或乙二胺四乙酸、二乙三胺五乙酸的双酸酐通过一个短的连接臂与胺化阿拉伯半乳聚糖反应，通过形成酰胺键将乙二胺四乙酸或二乙三胺五乙酸连接到阿拉伯半乳聚糖分子上，进一步与顺磁性金属离子锰、铁或镧系稀土元素的二价或三价离子配位而获得配合物。它们具有较高的弛豫效率、明显的肝脏选择性和相当低的急性毒性。中国专利CN200610130884. 8公开了一种甘草酸为载体的磁共振成像造影剂。该造影剂是由乙二胺四乙酸或二乙三胺五乙酸单N—羟基琥珀酰亚胺活性酯或乙二胺四乙酸、二乙三胺五乙酸单环酸酐通过一个短的连接臂与胺化甘草酸反应，通过形成酰胺键将乙二胺四乙酸或二乙三胺五乙酸连接到甘草酸分子上，进一步与顺磁性金属离子包括原子序数为21到29、42到44或57到71的金属元素的二价或三价离子配位而获得配合物。它们具有较高的弛豫效率、明显的肝脏选择性和相当低的急性毒性。中国专利CN200510111780. 8公布了一种肝特异性超超微型顺磁性MRI造影剂及其制备方法，此发明改进了目前所使用生物大分子包被氧化铁颗粒的策略，成功利用甜菜碱有机小分子与氧化铁制备出直径为4. 6±0. 96nm的超超微型顺磁性氧化铁颗粒，此发明提供的新型肝特异性超超微型顺磁性MRI造影剂不仅粒子粒度比USPIO小5倍左右，且具更好的生物安全性、更强的驰豫性和磁响性效能以及更有效的肝占位性病变的早期诊断价值。较之于目前临床广泛使用的Gd - DTPA具有更好的安全性、更强的效能和实际应用价值，可作为一种新型肝脏特异性造影剂。目前使用和研究中的肝脏造影剂大都存在成像效果不理想或者毒副作用高的缺点。设计和制备出好的肝脏造影剂的关键是引入无毒和靶向性能好的靶向基团。齐墩果酸(oleanolic acid),又称土当归酸。植物来源有木犀科植物齐墩果(Olea europaea L.)及槲寄生(Viscum coloratum)的叶，女贞(Ligustrum Lucidum Ait)的果实等。是五环三職类化合物，以游离体和配糖体的形式存在于多种植物中。具有消炎、镇静，强心、利尿、降血月旨、降血糖以及护肝降酶、增强免疫和抑制S18tl瘤株生长等作用。临床用于治疗传染性急性黄疸型肝炎，慢性病毒性肝炎，具有明显的降低谷丙转氨酶及退黄效果，具有良好的肝靶向性。·
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种基于齐墩果酸的肝靶向磁共振成像造影剂及其制备方法。本发明的目的是通过以下技术方案来实现的一种基于齐墩果酸的肝靶向磁共振成像造影剂，它具有以下两种结构式
权利要求
1.一种基于齐墩果酸的肝靶向磁共振成像造影剂，其特征在于，它具有以下两种结构
2.—种权利要求I所述基于齐墩果酸的肝靶向磁共振成像造影剂的制备方法，其特征在于，该方法利用能够靶向肝脏齐墩果酸的羟基与二乙基三胺五乙酸二酸酐(DTPA-DA)中的酸酐在二甲氨基吡啶的催化下反应，然后Gd3+螯合，制备出肝脏靶向的MRI造影剂；其中，所述齐墩果酸与DTPA-DA的摩尔比为1:1-2。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，该方法具体包括以下步骤 (1)肝祀向造影剂配体的合成将O.207-3. 33mmol的齐墩果酸溶于2mL干燥的DMSO中，加热使齐墩果酸完全溶于DMSO中，然后缓慢滴加至含有1. 39mmoIDTPA-DA和O.0096-0. 023g 二甲氨基吡啶的的5mLDMS0溶液中，在氩气保护下，20-80°C下反应2_20h ；反应结束后将反应液倒入丙酮中进行沉淀，离心取上清液，并倒入至水中再沉淀，离心收集沉淀，冷冻干燥后得到产物肝靶向造影剂配体； (2)肝靶向造影剂的合成将过量的GdCl3与步骤I制备的造影剂配体在DMSO中混合，室温条件下反应O. 5-10h，将反应液滴加至超纯水中，然后将混合液加入隔离分子量为1000的透析袋中，用超纯水在烧杯中进行透析12-48h，透析袋中的溶液冷冻干燥得到产物肝靶向造影剂。
全文摘要
本发明公开了一种基于齐墩果酸的肝靶向磁共振成像造影剂及其制备方法，该方法利用齐墩果酸与二乙基三胺五乙酸二酸酐(DTPA-DA)反应，合成了一种新型的肝脏靶向的MRI造影剂。这种造影剂能在水中组装成纳米颗粒，具有比小分子造影剂显著提高的弛豫率，其弛豫率高达44.2mM-1S-1，而且能够选择在肝脏富集，显著增强肝脏部位的信号强度，可在人体肝癌或其他肝脏疾病的检测中广泛使用。
文档编号A61K49/10GK102895678SQ20121034525
公开日2013年1月30日 申请日期2012年9月18日 优先权日2012年9月18日
发明者唐建斌, 申有青, 刘少龙, 隋梅花 申请人:浙江大学