一种高效降糖化合物及其制法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种高效降糖化合物及其制法和应用。本发明的化合物，结构如式I所示，式中R1、R2、R3和R4的定义如说明书和权利要求书中所述。本发明还公开式I化合物的制备方法。本发明的式I化合物，对SGLT具有抑制活性，可有效用于预防或治疗与高血糖症有关的疾病。
【专利说明】一种高效降糖化合物及其制法和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物领域，具体涉及一种高效降糖化合物及其制法和应用。
【背景技术】
[0002]糖尿病(diabetes)是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，临床上以高血糖为主要特点，典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状，糖尿病(血糖)一旦控制不好会引发并发症，导致肾、眼、足等部位的衰竭病变，且无法治愈。
[0003]现今，使用双胍、磺酰脲及降低胰岛素抗性的药物作为抗糖尿病药物。但是，双胍和磺酰脲偶尔各自起不良影响如乳酸中毒和低血糖。在使用降低胰岛素抗性的药物的情况下，偶尔可观察到不良影响如水肿，也要关心进行性发胖。因此，为了解决这些问题，希望发展一种具有新的机理的抗糖尿病药物。
[0004]近年来，新型抗糖尿病药物发展迅猛，它通过防止肾对过量葡萄糖的再吸收促进了尿液中葡萄糖的排出，使血液中的葡萄糖水平降低(J.Clin.1nvest.，Vol.79，p.1510 一1515( 1987))。另外，据报道SGLT2(Na+/葡萄糖共运载体2)存在于肾的近侧细管的S I部分，并主要通过肾小球的滤过参与葡萄糖的再吸收(J.Clin.1nvest.,Vol.93，p.397 一 404(1994))。因此，抑制人SGLT2 的活性可防止对滤过的葡萄糖的再吸收，继而促进对过剩的葡萄糖通过尿液排出，从而使血液中葡萄糖的水平正常。因此，希望能有效地抑制人SGLT2的活性并具有新的作用机理的抗糖尿病药物迅速发展。而且，由于这类药物能促进过剩的葡萄糖通过尿液排出，从而减少了人葡萄糖的累积，也可期待它们对肥胖具有预防作用。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于提供一种高效降糖的化合物及其制法和应用。
[0006]本发明的第一方面，提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐，或其晶型、水合
物、溶剂合物或共晶化合物:
[0007]
【权利要求】
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，或其晶型、水合物、溶剂合物或共晶化合物:
2.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，式中， R1选自羟基、氰基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基； R2选自羟基、氟、氯、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧基； R3和R4独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6烯基氧基、C2-C6炔基、C2-C6炔基氧基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷氧基。
3.如权利要求2所述的式I化合物，其特征在于，式中， R1选自羟基、氰基、氟、氯、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、氨基； R2选自羟基、氟、氯、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；R3和R4独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷氧基。
4.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于:所述式I化合物为:
5.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤: (a)在惰性气氛下，在有机溶剂中，式II化合物与式III化合物在路易斯酸作用下反应，得到式IV化合物；
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，各步骤所述的惰性气氛独立地选自由氮气、氩气或氦气形成的气氛；和/或 各步骤所述的有机溶剂独立地选自:苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或两种以上的混合物。
7.—种药物组合物，其特征在于，它含有作为活性成分的如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求7所述的药物组合物的用途，其特征在于，所述组合物用于制备抑制SGLT的药物。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述药物用于预防或治疗与高血糖症有关的疾病，所述与高血糖症有关的疾病选自糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、高胰岛素血症、葡萄糖代谢障碍、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂肪代谢障碍、动脉硬化症、高血压、充血性心力衰竭、水肿、高尿酸血症和痛风。
10.如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐在制造用于预防或治疗与高血糖症有关的疾病的药物组合物中的应用。
【文档编号】A61P7/10GK103570671SQ201210365264
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2012年9月26日 优先权日:2012年9月26日
【发明者】李新涓子, 李健之, 汪迅, 马西来, 李勇刚, 吕兴红 申请人:上海天慈生物谷生物工程有限公司