硅杂哌啶衍生物及其制备方法与用途
【专利摘要】本发明提供了一种结构新颖的硅杂哌啶衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其结构通式如（Ⅰ）所示；同时，还提供了包含药物有效量的所述硅杂哌啶杂衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂或添加剂的药物组合物。与此同时，本发明还公开了一种硅杂哌啶衍生物的合成方法，以二氯取代硅烷为起始原料，整合多步反应一锅进行，可以得到高纯度的医药中间体用于制备喜树碱硅杂衍生物，其合成路线短，反应环境尤其是温度、压力等安全可控，绿色环保。本发明的制备原料来源广泛易获取，制备方法简便易操作，反应条件温和，合成产物收率高，具有极大的工业应用价值。
【专利说明】硅杂哌啶衍生物及其制备方法与用途
【技术领域】
[0001]本发明属于药物合成【技术领域】，具体涉及一种硅杂哌啶衍生物及其制备方法与用途，尤其是作为具有抗肿瘤活性的伊立替康硅衍生物的中间体的应用。
【背景技术】
[0002]癌症是全球一个主要死亡原因，据统计每年全球1200万人被确诊为癌症，在2008年造成760万人死亡(约占所有死亡人数的13%)。2010年世界癌症宣传日指出:癌症在全球每年的死亡病例中占八分之一。截至目前，我国年均癌症发病人数为18(T200万，死亡人数为140~150万。
[0003]盐酸伊立替康(IriontecanHydrochloride,简称 CPT-11),化学名为 7_ 乙基-10-[4-(1-哌啶基)-1_哌啶基]羧氧基喜树碱盐酸盐，分子式为C33H38N4O6 ? HCI，分子量为677.19,是由日本Daiichi Seiyaku公司和Yakult Honsha公司研制开发，1994年在日本首次上市，作为转移性结直肠癌的有效药物引起全世界的广泛关注，其结构式如下所示:
[0004]
【权利要求】
1.一种硅杂哌啶衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，具有如下结构通式(I):
2.根据权利要求1所述的硅杂哌啶衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述通式(I)中: R1SH; R2为H或C卜6烷基； R3为C2_1(l烷基、C3_1(l环烷基、C2_1(l带取代基的烷基、C3_10带取代基的环烷基、芳基，以及任选取代的芳基或杂芳基；所述取代基为羟基、硝基、氣基、竣基、齒原子、疏基、Cu烧硫基、(V6烷氧基、(V6烷氧基羰基、酰胺基中的一种或几种；所述芳基或杂芳基上取代的基团为羟基、氣基、硝基、1?原子、Cu烷基、Cp6烧硫基、Cu烷氧基、竣基中的一种或几种； R4为C1,烷基、C3_1(l环烷基、C1,带取代基的烷基、C3_1(l带取代基的环烷基、芳基或任选取代的芳基或杂芳基；所述取代基为羟基、硝基、氣基、竣基、齒原子、疏基、C1^烧硫基、C^6烷氧基、(V6烷氧基羰基、酰胺基中的一种或几种；所述芳基或杂芳基上取代的基团为羟基、氣基、硝基、1?原子、Cu烷基、Cp6烧硫基、Cu烷氧基、竣基中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的硅杂哌啶衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述通式(I)中: R1SH; R2为H或C卜6烷基；R3为C2,烷基、C2,带取代基的烷基、C3_1(l带取代基的环烷基、苯基，以及任选取代的苯基或杂芳基；所述取代基为羟基、硝基、氣基、竣基、齒原子、甲硫基、甲氧基、甲烷氧基擬基、酰胺基中的一种或几种；所述苯基或杂芳基上取代的基团为羟基、氨基、硝基、卤原子、C1^6烷基、甲硫基、甲氧基、竣基中的一种或几种； R4为C1,烷基、C1,带取代基的烷基或任选取代的苯基；所述取代基为羟基、羧基、卤原子、甲氧基、甲烷氧基羰基中的一种或几种；所述苯基上取代的基团为羟基、卤原子、CV6烷基、甲氧基中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的硅杂哌啶衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述卤原子为F或Br。
5.根据权利要求1所述的硅杂哌啶衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述通式(I)中: R1 为
6.根据权利要求5所述的硅杂哌啶衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述卤原子为F、Cl或Br。
7.根据权利要求广6任一项所述的硅杂哌啶衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述杂芳基选自如下基团:2_呋喃，3-呋喃，2-噻吩，3-噻吩，2-吡啶，3-吡唆，4-吡唆，2-吡咯或3-吡咯。
8.根据权利要求7所述的硅杂哌啶衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，选自如下化合物: 编号1:4_甲基-4-(4-氟苯基)-[I, 4]娃杂哌唳； 编号2:4_甲基-4-(4- 二氟甲基苯基)-[1，4]娃杂哌唳； 编号3:4_甲基-4-(4-甲氧基苯基)-[1，4]硅杂哌啶； 编号4:4_甲基-4-(4-甲基苯基)-[1，4]硅杂哌啶； 编号5:4，4-二-(4-氟苯基)-[1，4]硅杂哌啶； 编号6:4_甲基_4-(3，4-二氟苯基)-[1，4]硅杂哌啶； 编号7:4，4_ 二-(4-甲氧基苯基)-[1，4]硅杂哌啶； 编号8:4_乙基-4-(4-氟苯基)-[1，4]硅杂哌啶； 编号9:4，4-二甲基-1-(哌啶-4-基)-[1，4]硅杂哌啶；编号10:4-甲基-4-苯基-1-(哌啶-4-基)-[1，4]硅杂哌啶。
9.一种制备如权利要求1所述通式(I )的硅杂哌啶衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其按如下步骤: (1)将烷基卤化镁与式I的二氯取代硅烷溶于有机溶剂，经格氏反应后得到式2的二乙烯基取代硅烷，反应式见下:
10.一种药物组合物，它包含药物有效量的如权利要求f 8任一项所述的硅杂哌啶衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂或添加剂。
【文档编号】A61K31/695GK103772425SQ201210400901
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2012年10月19日 优先权日:2012年10月19日
【发明者】马凤森, 方多凤 申请人:杭州海杭生物医药科技有限公司