一种对氨基水杨酸钠肠溶微丸制剂的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种对氨基水杨酸钠肠溶缓释微丸制剂，其为一种膜控型微丸制剂，主要由含药丸芯、隔离层、肠溶缓释层、打光层组成。隔离层可以将药物与包衣材料分开，提高药物稳定性；打光层可以降低微丸的吸潮，提高制剂稳定性；通过调节肠溶缓释层中不同成膜材料之间的比例和包衣增重以达到需要的释放行为。本发明还公开了其相应的制备工艺，以挤出滚圆法制备含药丸芯，以流化床法对丸芯进行包衣。本发明的微丸制剂能控制药物在胃中不释放，进入小肠后缓慢释放，可以避免药物出现严重的胃肠道反应，并减少用药次数，而且作为多单元给药系统可以降低患者之间的个体差异。
【专利说明】一种对氨基水杨酸钠肠溶微丸制剂
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药【技术领域】，具体涉及一种对氨基水杨酸钠肠溶微丸制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]对氛基水杨酸纳(Para-aminosalicylate Sodium)又名PAS-Na,为对氛基苯甲酸(PABA)的同类物，通过对叶酸合成的竞争性抑制作用而抑制结核分枝杆菌的生长繁殖，为二线抗结核药，通常与其他类型的抗结核药一同使用、或在一线抗结核药因产生耐药性而不再适用后使用。该药物口服之后会产生较强的胃肠道反应，严重者甚至导致胃溃疡及出血。
[0003]微丸是一种多单元型给药系统(multiple-trait drug delivery system),常用的粒径一般为0.5-1.5 _，与一元型给药系统的常规制剂(如片剂)相比，有许多优点:受生理影响小、生物利用度高、释药行为易于控制、个体间生物利用度差异小等。根据处方组成、结构与释药原理不同，微丸可分为衣膜型和骨架型两大类。微丸的制备主要有两种工艺，一种为将药物与合适的辅料混合后通过挤出滚圆技术制成微丸，另一种为离心造粒法制备含药丸芯，或将药物粉末加入粘合剂(或用药物的溶液或混悬液)连续喷雾并层集于空白丸芯上形成药丸。制成的药丸可以采用流化床包衣技术进行包衣制备衣膜型药丸，也可以在离心造粒设备或常规药剂包衣锅中将衣膜液连续喷雾并层集于含药丸芯表面形成衣膜型药丸。相应的制备工艺均有文献报道。
[0004]鉴于其较强的胃肠 道反应，可以将其制成肠溶制剂以降低药物的副作用，于此同时可以减少药物的用药次数，提高患者的顺应性；微丸制剂受生理影响小，可以降低个体间差异。因此，将其制成对氨基水杨酸钠肠溶微丸可以有效地降低药物的毒副作用，减少用药次数，降低个体差异。目前以对氨基水杨酸钠制备的肠溶微丸未见相关报道。
【发明内容】
[0005]本发明的目的是提供一种对氨基水杨酸钠肠溶微丸制剂的处方组成及其制备方法。
[0006]本发明是通过以下技术方案实现的:
本发明的对氨基水杨酸钠肠溶微丸制剂主要包括含药丸芯、肠溶层和打光层。所述的含药丸芯包括对氨基水杨酸钠、稀释剂、崩解剂、抗氧剂；丸芯表面覆盖一层隔离层，隔离层为丸芯质量的0-10%;其次为肠溶缓释层，肠溶层中的缓释包衣材料和肠溶包衣材料为成膜剂控制药物缓慢释放、该层含有成膜剂、增塑剂、抗粘剂和色淀，所述的成膜剂量由肠溶材料和缓释材料组成，其质量比例为肠溶材料:缓释材料=0.2:1-10:1，包衣为丸芯质量的1-40% ;最外面为打光层，打光层为丸芯质量的1_5%。本发明微丸的粒径为0.5-1.5 mm。
[0007]所述肠溶层含有50-70%的成膜剂、5-15%的增塑剂、20-40%的抗粘剂、1_3%的色淀。[0008]所述含药丸芯的组分及质量百分比为:50-80%的对氨基水杨酸钠、15-45%的稀释剂、1-5%的崩解剂、0.01-0.05%的抗氧剂。
[0009]
其中，所述的稀释剂为挤出滚圆法常用的稀释剂，优选微晶纤维素(MCC)、乳糖、壳聚糖及糊精中的一种或多种。
[0010]其中，所述的崩解剂为本领域常用崩解剂，优选交联聚维酮(PVPP)、羧甲淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CC-Na)中的一种或多种。
[0011]其中，所述的抗氧剂为本领域常用抗氧剂，优选亚硫酸盐类、二丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯(PG)中的一种或多种。
[0012]其中，所用于制备丸芯的的粘合剂为本领域常用的粘合剂，优选水、乙醇、乙醇/水混合液或粘合剂(如？￥?;30、即(:、即1?:、蔗糖)溶液中的一种或多种。
[0013]并具有pH依赖性，此外还含有抗粘剂、增塑剂、色淀。
[0014]其中，所述的成膜剂为本领域常用的成膜材料，优选乙基纤维素、乙基纤维素水分散体、醋酸纤维素、醋酸纤维素水分散体、聚丙烯酸树脂(如EudragitRL和RS型、NE30D、EudragitS100、EudragitL100、EudragitFS30D、丙烯酸树脂 II 号、丙烯酸树脂III号)、聚丙烯酸树脂水分散体中的一种或多种。
[0015]其中， 所 述的增塑剂为本领域常用的增塑剂，优选柠檬酸三乙酯和/或邻苯二甲酸酯。
[0016]其中，所述的抗粘剂为本领域常用抗粘剂，优选滑石粉和氢化植物油。
[0017]其中，所用的色淀为本领域常用色淀。
[0018]本发明涉及对氨基水杨酸钠肠溶缓释微丸的制备方法，主要采用挤出滚圆法制作含药丸芯，采用流化床包衣法进行隔离层、肠溶缓释层和打光层的包被。
[0019]1.挤出滚圆法制备含药丸芯
(O制软材:按相应比例取过80目筛的对氨基水杨酸钠、稀释剂、崩解剂、抗氧剂混合均匀后，加入适量的粘合剂制备软材。
[0020](2)挤出:将制备的软材放入挤出装置中挤出，制成条状湿物料。
[0021](3)滚圆:将挤出物转移至滚圆机中，在高速转盘中切断、滚圆，制成制得0.5-1.5mm的含药丸芯。
[0022](4)干燥:在40°C烘箱中干燥24小时后，即可用于流化床包衣。
[0023]2.流化床包衣
(I)配制包衣液:按相应比例将羟丙基甲基纤维素(HPMC)和抗粘剂溶于80%乙醇中制成隔离层包衣液；按相应比例将成膜剂、增塑剂、抗粘剂、色淀溶于95%乙醇(水分散体时溶剂为水)中制成肠溶层包衣液；按相应比例将硬脂酸溶于无水乙醇中制成打光层包衣液。
[0024](2)包隔离衣:将含药丸芯置于流化床中，微丸的温度控制在25_35°C，将隔离层包衣液喷涂于含药丸芯外层，使其增重控制在丸芯的0-10%。
[0025](3)包肠溶层:将(2)中制得的微丸置于流化床中，微丸的温度控制在25_35°C，将肠溶层包衣液喷涂于微丸外层，使其增重控制在丸芯的1_40%。
[0026](4)打光:将(3)中制得的微丸置于流化床中，微丸的温度控制在25_35°C，将打光层包衣液喷涂于微丸外层，使其增重控制在丸芯的1_5%。[0027](5)包衣老化:将制得的微丸置于40°C烘箱中干燥适当时间即可。
[0028]步骤一中所述的粘合剂为水、乙醇、乙醇/水混合液或粘合剂，选自PVP_k30、HPC、HPMC、蔗糖的溶液。
[0029]配成肠溶层包衣液质量体积百分浓度为3-15%。
[0030]制得的微丸制剂粒径在0.5-1.5 mm。
[0031]注意:在上述制备过程中，尽量避光。
[0032]本发明的对氨基水杨酸钠肠溶微丸可以有效地降低药物的毒副作用，减少用药次数，降低个体差异。
【专利附图】
【附图说明】
[0033]图1为自制制剂与市售制剂在pH5.5介质中释放曲线。
[0034]图2为自制制剂与市售制剂在pH6.2介质中释放曲线。
[0035]图3为自制制剂与市售制剂在pH6.8介质中释放曲线。
[0036]图4为自制制剂与市售制剂在pH7.2介质中释放曲线。
[0037]图5为自制制剂与市售制剂在pH7.5介质中释放曲线。
[0038]图6为自制制剂与市售制剂的体内药时曲线。
【具体实施方式】
[0039](I)丸芯处方如下_
【权利要求】
1.一种对氨基水杨酸钠肠溶微丸制剂，包括含药丸芯、肠溶层、隔离层、打光层，其特征在于:肠溶层包括成膜剂、增塑剂、抗粘剂和色淀，以质量百分比计，肠溶层含有50-70%的成膜剂，5-15%的增塑剂、20-40%的抗粘剂、1-3%的色淀；，成膜剂由肠溶材料和缓释材料组成，且质量比为0.2:1—10: 1、包衣增重为丸芯的1-40% ;隔离层含有30-50%的羟丙基甲基纤维素、50-70%的抗粘剂，为丸芯质量的0-10% ;打光层包衣增重为丸芯重量的1_5%。
2.如权利要求1所述的对氨基水杨酸钠肠溶微丸制剂，其特征在于:所述含药丸芯的组分及质量百分比为:50-80%的对氨基水杨酸钠、15-45%的稀释剂、1-5%的崩解剂、0.01-0.05%的抗氧剂。
3.如权利要求2所述的对氨基水杨酸钠肠溶微丸制剂，其特征在于:所述的稀释剂为微晶纤维素、乳糖、壳聚糖及糊精中的一种或多种；所述的崩解剂为交联聚维酮、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述的抗氧剂为亚硫酸盐类、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的对氨基水杨酸钠肠溶缓释微丸制剂，其特征在于:所述的抗粘剂为滑石粉和氢化植物油；所述的成膜剂为乙基纤维素、乙基纤维素水分散体、醋酸纤维素、醋酸纤维素水分散体、聚丙烯酸树脂、聚丙烯酸树脂水分散体中的一种或多种；所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯和/或邻苯二甲酸酯。
5.如权利要求4所述的对氨基水杨酸钠肠溶缓释微丸制剂，其特征在于:所述的丙烯酸树脂选自 EudragitRL 和 RS 型、NE30D、EudragitS100、EudragitL100、EudragitFS30D、丙烯酸树脂II号、丙烯酸树脂III号。
6.如权利要求1所述的对氨基水杨酸钠肠溶微丸制剂，其特征在于:打光层为硬脂酸乙醇溶液。
7.如权利要求1所述的对氨基水杨酸钠肠溶缓释微丸制剂的制备方法，其特征在于:包括 步骤一:采用挤出滚圆法制备含药丸芯，步骤如下: (1)制软材:按相应比例取过80目筛的对氨基水杨酸钠、稀释剂、内崩解剂、抗氧剂混合均匀后，加入适量的粘合剂制备软材； (2)挤出:将制备的软材放入挤出装置中挤出，制成条状湿物料； (3)滚圆:将挤出物转移至滚圆机中，在高速转盘中切断、滚圆，制成制得0.5-1.5 mm的含药丸芯； (4)干燥:在40°C烘箱中干燥24小时后，即可用于流化床包衣； 步骤二、采用流化床包衣法包衣,步骤如下: (O配制包衣液:按比例将羟丙基甲基纤维素和抗粘剂溶于80%乙醇中制成隔离层包衣液；按比例将成膜剂、增塑剂、抗粘剂、色淀溶于95%乙醇中制成肠溶缓释层包衣液；按比例将硬脂酸溶于无水乙醇中制成打光层； (2)包隔离衣:将含药丸芯置于流化床中，微丸的温度控制在25-35°C，将隔离层包衣液喷涂于含药丸芯外层，使其增重控制在丸芯的1-10% ； (3)包肠溶缓释层:将(2)中制得的微丸置于流化床中，微丸的温度控制在25-35°C，将肠溶缓释层包衣液喷涂于微丸外层，使其增重控制在丸芯的1-40% ； (4)打光:将(3)中制得的微丸置于流化床中，微丸的温度控制在25-35°C，将打光层包衣液喷涂于微丸外层，使其增重控制在丸芯的1-5% ； (5)包衣老化:将制得的微丸置于40°C烘箱中干燥即可。
8.如权利要求6所述的对氨基水杨酸钠肠溶缓释微丸制剂的制备方法，其特征在于:制得的微丸制剂粒径在0.5-1.5 mm。
9.如权利要求6所述的对氨基水杨酸钠肠溶微丸制剂的制备方法，其特征在于:步骤一中所述的粘合剂为水、乙醇、乙醇/水混合液或粘合剂，选自PVP-k30、HPC、HPMC、蔗糖的溶液。
10.如权利要求6所述的对氨基水杨酸钠肠溶微丸制剂的制备方法，其特征在于:配成肠溶层包衣液质 量体积百分浓度为3-15%。
【文档编号】A61K31/606GK103800291SQ201210459280
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2012年11月15日 优先权日:2012年11月15日
【发明者】孙进, 何仲贵, 陈琴, 寇龙发, 孙英华, 王永军, 刘晓红 申请人:沈阳药科大学