专利名称：可的松-rgd多肽缀合物，其制备方法及应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及的松-RGD多肽缀合物，其制备方法及应用，属于生物医药领域。
背景技术：
数千年前，人们就曾设想用正常的器官组织来置换病变的器官组织，但20世纪前的移植除角膜移植外，大部分是失败的。直到20世纪40年代，英国外科医生Mdewaar应用家兔皮肤移植的实验模型，初次论证了器官组织移植中出现的排斥反应本质上是一种免疫应答反应，从而奠定了移植免疫学的基础。80年代以后，有效的免疫抑制剂如环抱素A及FK506等的发现及应用，使移植器官的存活时间进一步延长，但是由于临床用药普遍存在易降解，生物利用度低，脂溶性差，难以透过生物膜等缺点，所以亟待研究药剂纳米包材去改善这些不足之处。
两亲性化合物因其能自组装成明确的纳米纤维结构而受到广泛重视，从纳米技术到组织工程，在许多领域得到应用。而且由于两亲性化合物化学结构的多样性和易于合成，必将成为生物医药和生物材料领域新的研究热点。可的松作为免疫抑制剂在临床上已经广泛使用，但其具有骨质疏松等一系列副作用。基于留体和多肽缀合后的缀合激素具有允许效应，可以增强留体激素的活性，并且这种修饰可能得到活性更好，毒性更低的新化合物，发明人提出本发明。
发明内容
本发明的第一个目的是，提供如通式i的3种可的松-RGD多肽缀合物。
权利要求
1.如通式i的可的松-RGD多肽缀合物，
2.一种制备权利要求1所述的可的松-RGD多肽缀合物的方法，其特征是，(1)在无水四氢呋喃中，在丁二酸酐和二甲氨基吡啶存在下，将可的松的21位羟基酯化生成可的松-21- 丁二酸单酯；(2)在无水四氢呋喃中，在盐酸-1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐存在下，将N-羟基琥珀酰亚胺和可的松-21- 丁二酸单酯成酯，得到可的松-21- 丁二酰-N-羟基琥珀酰亚胺酯；(3)在二甲基甲酰胺，N-甲基吗啉和水存在下，将可的松-21-丁二酰-N-羟基琥珀酰亚胺酯与精氨酰甘氨酰天冬氨酰缬氨酸、精氨酰甘氨酰天冬氨酰苯丙氨酸或精氨酰甘氨酰天冬氨酰丝氨酸避光反应，生成目标产物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征是，所述精氨酰甘氨酰天冬氨酰缬氨酸、精氨酰甘氨酰天冬氨酰苯丙氨酸或精氨酰甘氨酰天冬氨酰丝氨酸的制备方法为(1)在无水四氢呋喃中，在N，N-二环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑和N-甲基吗啉存在下将N-叔丁氧羰基-硝基精氨酸与甘氨酸苄酯或其盐缩合，生成N-叔丁氧羰基-硝基精氨酰甘氨酸苄酯；(2)在冰水浴中，在2N的NaOH存在下将N-叔丁氧羰基-硝基精氨酰甘氨酸苄酯脱除苄酯保护基，生成N-叔丁氧羰基-硝基精氨酰甘氨酸；(3)在无水四氢呋喃中，在N,N-二环己基碳二亚胺、1-轻基苯并三唑和N-甲基吗啉存在下将N-叔丁氧羰基-苄基天冬氨酸与缬氨酸苄酯或其盐、苯丙氨酸苄酯或其盐或丝氨酸-苄醚苄酯或其盐缩合，生成N-叔丁氧羰基-苄基天冬氨酰缬氨酸苄酯、N-叔丁氧羰基-苄基天冬氨酰苯丙氨酸苄酯或N-叔丁氧羰基-苄基天冬氨酰丝氨酸苄醚苄酯；(4)在氯化氢-乙酸乙酯中将N-叔丁氧羰基-苄基天冬氨酰缬氨酸苄酯、N-叔丁氧羰基-苄基天冬氨酰苯丙氨酸苄酯或N-叔丁氧羰基-苄基天冬氨酰丝氨酸苄醚苄酯脱除叔丁氧羰保护基，生成苄基-天冬氨酰缬氨酸苄酯的盐酸盐、苄基-天冬氨酰苯丙氨酸苄酯的盐酸盐或苄基-天冬氨酰丝氨酸苄醚苄酯的盐酸盐；(5)在无水四氢呋喃中，在N，N-环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑和N-甲基吗啉存在下将N-叔丁氧羰基-硝基精氨酰甘氨酸与苄基-天冬氨酰缬氨酸苄酯的盐酸盐、苄基-天冬氨酰苯丙氨酸苄酯的盐酸盐或苄基-天冬氨酰丝氨酸苄醚苄酯的盐酸盐缩合，生成N-叔丁氧羰基-硝基精氨酰甘氨酰-苄基天冬氨酰缬氨酸苄酯、N-叔丁氧羰基-硝基精氨酰甘氨酰苄基-天冬氨酰苯丙氨酸苄酯或N-叔丁氧羰基-硝基精氨酰甘氨酰-苄基天冬氨酰丝氨酸苄醚苄酯；(6)在三氟醋酸-三氟甲磺酸存在下将N-叔丁氧羰基-硝基精氨酰甘氨酰-苄基天冬氨酰缬氨酸苄酯、N-叔丁氧羰基-硝基精氨酰甘氨酰苄基-天冬氨酰苯丙氨酸苄酯或N-叔丁氧羰基-硝基精氨酰甘氨酰-苄基天冬氨酰丝氨酸苄醚苄酯脱除叔丁氧羰基、苄基、苄醚和硝基，生成精氨酰甘氨酰天冬氨酰缬氨酸、精氨酰甘氨酰天冬氨酰苯丙氨酸或精氨酰甘氨酰天冬氨酰丝氨酸。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征是，所述步骤(I)的甘氨酸苄酯的盐为甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐；所述步骤(3)的缬氨酸苄酯的盐为缬氨酸苄酯对甲苯磺酸盐；所述苯丙氨酸苄酯的盐为苯丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐；所述丝氨酸-苄醚苄酯的盐为丝氨酸-苄醚苄酯盐酸盐。
5.权利要求1所述的可的松-RGD多肽缀合物在制备具有低骨质疏松副作用的免疫抑制剂中的用途。
6.如权利要求5所述的用途，其特征是，所述免疫抑制剂为免疫抑制剂药质体。
7.如权利要求5所述的用途，其特征是，所述免疫抑制剂为微乳或脂质体靶向药物。
8.权利要求1所述的可的松-RGD多肽缀合物在制备抗炎制剂中的用途。
9.如权利要求8所述的用途，其特征是，所述抗炎制剂为抗炎制剂药质体。
10.如权利要求8所述的用途，其特征是，所述抗炎制剂为微乳或脂质体靶向药物。
全文摘要
本发明涉及如通式i所示的可的松-RGD多肽缀合物，其制备方法及应用。通式i中，RGDX为四肽Arg-Gly-Asp-X，X=Val，Phe，Ser三种氨基酸中的任意一种。本发明通过实验证明本发明的化合物具有优秀的免疫抑制作用和抗炎作用，并且骨质疏松副作用降低。临床上可作为低骨质疏松副作用的免疫抑制剂和抗炎剂。同时，本发明的可的松-RGD多肽缀合物在水溶液中均能自组装成粒径稳定在200-700nm的纳米球，因此可以制备成免疫抑制药质体、微乳或脂质体靶向药物。
文档编号A61K38/07GK103012553SQ201210539670
公开日2013年4月3日 申请日期2012年12月13日 优先权日2012年12月13日
发明者彭师奇, 赵明, 梅升辉, 王彦明, 张伟 申请人:济南向惠医药技术有限公司