专利名称：溶致液晶的前体混悬液及其制备方法
技术领域：
本发明属于制药领域，更具体地，本发明涉及一种溶致液晶的前体混悬液及其制备方法。
背景技术：
一些治疗周期长、用药频繁的局部疾病，例如癌症、黏膜疾病、皮肤疾病等，其治疗通常采用传统的全身给药方式(口服或注射)，通过血液循环将药物输送至病灶部位发挥药效。这种给药途径虽然简单易行，不可避免的缺陷就是首过效应或者全身性的不良反应。尤其对于需要长期用药的这些病患来说，频繁用药也是极为不便的。相比于全身给药，局部给药可以很大程度上避免首过效应和不良反应，具有了一定优势，但是目前尚未有一种局部给药体系，既可以包载较高的药物剂量，又能在病灶部位长期停留并局部缓释药物，来减少用药次数。目前有很多采用可生物降解材料的局部给药制剂上市，例如AtridoxElysol , Cobalt8等，都是通过特殊的给药注射器和针头、或是通过手术暴露的方法将产品置入体内，长效治疗周期长的疾病。这些系统虽然有效但是价格昂贵，而且使用前也极为不便需要反复混合原料药与药液直至完全溶解或需要加热整个系统提高流动性方可给药。溶致液晶作为一种良好的药物载体，在体内可以达到长效缓释各种极性药物的效果。所谓溶致液晶，即将溶质(两亲性的表面活性剂)溶于溶剂(水)中形成的长程有序的液晶结构。由于其内部像药物晶体一样由一个一个的晶格组成，晶格间的有序排列以及两亲分子间的强烈相互作用力使其在外观上是凝胶状。通常根据内部结构的不同把溶致液晶划分为三类立方液晶、六角液晶、层状液晶。大多数局部治疗的药 品难以于病灶处长期滞留因而导致治疗中断治疗频率增加。而溶致液晶的凝胶刚性较强、粘附力较大，能够较好地粘附滞留在病灶区域，不随体内的正常机械运动而移动或破碎，因而能够有效的发挥长期治疗的作用。只在病灶区域富集药物，降低了血液中药物浓度，从而减少了一些全身副作用，也避免了口服时产生的首过效应，可以提高药物在体内的利用率和有效性。但是由于凝胶难于给药，通常都将其制备成液晶前体溶液，即在体外是流动的液体，方便给药，注入体内后吸水形成溶致液晶凝胶。常见的前体溶液制备方法是将凝胶材料与无毒的有机溶剂以一定比例混合均匀，即得。目前已有Camurus公司的FluidCrystaP装载一些小量的蛋白药物注入人体并能够40天内保持稳定的血药浓度；还有一种新型原位液晶血管栓塞剂导入到肿瘤部位栓塞血管，能有效抑制血管生长且缓慢释放药物长达一个月。然而，目前的溶致液晶凝胶前体溶液也存在着一定局限性。首先，由于液晶材料和无毒有机溶剂种类的局限性，大多数药物在该前体溶液中的溶解度较小，因而只该体系只适用于微量有效的药物，例如上述蛋白类药物和抗肿瘤药。即便药物在该体系中溶解度较大，若其给药量要求高(比如抗生素类药物)，则该体系也难于将其完全溶解，因而前体溶液体系对所适用的药物具有一定的限制。其次，由于一般的前体溶液遇水后形成立方液晶凝胶，虽然具有一定的缓释作用，但是其内部微观结构由于具有一条与外界相通的开放的水通道，而水溶性的药物是溶于该水通道中，较易扩散出来，因而水溶性好的药物在该体系中的缓释作用不够明显。如果需要针对水溶性药物采用该体系制备局部缓释制剂，这将是一大缺陷。除此之外，由于前体溶液处方中加入了有机溶剂，导致在最终形成的凝胶内部微观结构中，有机溶剂扩充了水通道的容积。而作为凝胶骨架结构的水通道排列因而较为疏松，因此形成的凝胶强度是较弱的，与此同时其粘附性也是不足的，不能保证其在某些病灶部位的停留。因此可以通过改善前体溶液来扩大其适用性。
发明内容
基于此，本发明提供了一种载药量大、缓释速度慢、适用范围广泛、安全可降解、含量均一的局部缓释给药系统一一溶致液晶的前体混悬液，其与体液接触时会形成溶致液晶凝胶粘附于病灶处。一种溶致液晶的前体混悬液，包括溶致液晶材料、有机溶剂、油相和药物，所述油相在所述前体混悬液中的重量百分比为2 50%，所述药物在所述前体混悬液中的重量百分比为I 30%,所述溶致液晶材料与所述有机溶剂的重量比为2 9 I。在其中一些实施例中，所述油相为中链三甘油酯、油酸、大豆油、橄榄油、花生油、芝麻油中的一种或几种。在其中一个实施例中，所述油相为重量百分比为3 10%的中链三甘油酯。在其中一个实施例中，所述油相为重量百分比为30 40%的油酸。在其中一个实施例中，所述油相为重量百分比为5 25%的大豆油、橄榄油、花生油或芝麻油。 在其中一些实施例中,所述溶致液晶材料与所述有机溶剂的重量比为4 9 I。在其中一些实施例中，所述溶致液晶材料为单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯或油烯基甘油酸酯(Oleyl glycerate) 0溶致液晶材料，大多都是中长链的表面活性剂，亲水基团与亲脂基团由中间的酯键相连接，在体内可以被大多数酯酶所降解，因此注入体内后，在长期释药的过程中材料会被逐渐降解。优选地，所述溶致液晶材料为单油酸甘油酯。在其中一些实施例中，所述有机溶剂为乙醇、丙二醇、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、2-吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种或几种。在体系中加入有机溶剂，一方面提高了整个体系的密度，另一方面保证体系在使用前都保持着流动的状态，方便给药。优选地，有机溶剂采用N-甲基吡咯烷酮或丙二醇。在其中一些实施例中，所述药物为用于局部治疗的药物或治疗肿瘤的药物。优选地，所述药物为使用剂量大或溶解性能差的药物，如抗生素等。本发明的前体混悬液能适用于各种不同溶解度的药物，也能满足大多数给药剂量的要求。凡是需要局部并且长期治疗的适应症的药物均可，例如局部麻醉镇痛、牙周炎的抗生素治疗、抗肿瘤的介入治疗、慢性骨髓炎的植入治疗等。在其中一些实施例中，所述药物的粒径小于300 μ m，此时，混悬剂的沉降速率显著降低，这意味着提高了混悬液的稳定性。优选地，所述药物研磨粉碎至50 μ m以下。本发明还提供了上述溶致液晶的前体混悬液的制备方法。根据所用药物的性质选择不同的制备方法，可以由以下三种方法的其中一种制备得到前体混悬液。
I)将溶致液晶材料、油相、有机溶剂混合均匀，形成前体溶液，将药物研磨粉碎加入前体溶液中，混合均匀，制成前体混悬液；2)将药物溶于有机溶剂中，高速剪切作用下逐渐加入油相、溶致液晶材料，混合均匀，制成前体混悬液；3)将药物溶于油相、溶致液晶材料中，高速剪切作用下逐渐加入有机溶剂，混合均匀后，制成前体混悬液。本发明的前体混悬液很好地解决了现有技术的缺陷，主要体现在以下几个方面1、相对于一般的前体溶液，本发明的前体混悬液中加入了油相，这将带来以下几方面的优势a、油相的加入，有助于提高前体溶液的粘度。根据沉降速率公式，粘度越大，沉降速率越慢，药物在整个体系中的分散性就越好，也意味着混悬剂的稳定性越高。加入了油相的前体溶液，粘度在一定程度上提高，但又不影响其流动性山、油相的加入可以减缓药物的释放，该体系中药物分为两部分，一部分是溶解于体系中，一部分混悬于体系中，药物的释放过程中首先是溶解于体系中的药物从体系中扩散出来，然后，在体系中混悬的药物再缓慢溶解于体系中，与扩散的药物之间达到平衡；加入一定的油相使药物在体系中的溶解速率降低，从而控制了药物从这个体系中的释放速率；c、油相会改变溶致液晶的结构。根据溶致液晶的结构特点，不含油相的前体溶液遇水后较易形成具有开放水通道的立方液晶，且有机溶剂扩充了水通道的容积，但加入油相后，液晶中油相比例增加，水相比例则相对减少，也就使开放的水通道的容积减少从而减缓释放。d、加入一定的油相会提高所形成凝胶的强度和粘附力，由于油相的加入会改变溶致液晶结构，凝胶的结构会因水通道的体积减小而变得更加紧凑且不易破坏，凝胶强度增强，与此同时，凝胶的粘附力也增加；凝胶的强度和粘附力显著提高，意味着该局部给药体系可以在病灶部位较长时间的停留，且不易随人体正常机械运动而偏移位置而导致治疗无效或者产生其他部位的不良反应，使得该局部给药体系更加安全有效。2、本发明混悬液的剂型极大地扩大了溶致液晶前体的应用范围，不再局限于微量有效或溶解性能好的药物。液晶体系的极性只能在一定范围内溶解极性的药物，因此当药物剂量较大(例如抗生素和长效治疗`药物)时，溶解的量不足以达到治疗窗而使给药受到限制；亦或是药物极性与液晶体系相差较大，即便是再小的剂量要求也难以将药物完全溶解于液晶体系中而用药受到限制。因而本发明没有考虑将药物溶解制备成溶液，而是将药物直接混悬于该前体中，这样本发明所述前体的载药量不受溶解度和给药量限制，一般是由其药效以及药动学实验数据决定。3、作为混悬剂的特点之一，混悬有助于缓释药物。相比溶液形式，混悬剂中药物的溶出需要多经历一个药物溶解的过程，因而延缓了药物的释放。首先该给药系统在体内遇水立即形成溶致液晶中的立方液晶或者六角液晶，此时药物则以分子或晶体形式存在于凝胶之中。其需要经过几个步骤进行释放先是溶解的药物逐渐从液晶结构的孔道中释放出来，然后是未溶解的药物逐渐溶解于液晶结构的通道中，再缓慢释放到外界介质中。另外整个缓慢释放的过程中还伴随着一部分凝胶的降解溶蚀，未溶解的药物直接从破碎的骨架中溶解出来。比如，假设该体系在体内形成的是立方液晶结构，有部分药物溶解在水通道中，则这些药物趋于从开放的那条水通道中扩散出来，与此同时，以分子形式存在于凝胶中的药物则慢慢溶解于水通道中，与扩散出去的药物达到溶解-扩散的平衡状态，维持一个平稳持久的释放。4、本发明的混悬液的制备方法主要采用简单的混合和剪切方法，组成成分仅有4 5种,适合工业生产也同样适合于药房的处方配制,且工艺控制方便易行。制备的时候可以根据不同的给药需求和给药方式，微调处方各个组分的比例来达到最佳的给药效果。例如需要缓释水溶性好的药物，可以通过增加油相的比例促进形成六角液晶，使药物更多地趋于封闭的水相中来延长释放。由于制备方法简单，使用前仅需要摇匀混悬液，通过特定的给药装置给药或由患者自行给药，具有使用方便的优点。本发明的前体混悬液通过油相的加入，提高了混悬液的稳定性，减缓了沉降速率，同时也提高了所形成凝胶的强度和粘附力，在体内形成的凝胶更强地滞留于病灶部位，不轻易随机体的机械运动破坏形状或改变位置，使得药物的治疗得到有效的定位。本发明的前体混悬液在使用前是流动性好的混悬液，属于非塑性流体，具有触变性且通针性良好，使用前只需摇匀即可给药。患者可以自行操作或借助特定的给药装置进行给药。若病灶区缺乏体液可以人工滴加一些生理盐水或饮用水来促进其形成凝胶。本发明的前体混悬液·适用的药物范围广，不受药物的溶解度、剂量的限制，药物含量均一性较好，制备工艺简单，是一种具有良好前景的局部缓释给药系统。·
图1为实施例1和对比实施例1的混悬液遇水形成凝胶的强度和粘附性图；图2为实施例4和对比实施例2的混悬液的粘度图；图3为实施例4和对比实施例2的混悬液的体外释放曲线图；图4为实施例4和对比实施例2的混悬液遇水形成凝胶的强度和粘附性图；图5为实施例7与对比实施例4的释放曲线图。
具体实施例方式以下结合附图和具体实施例来详细说明本发明。实施例1溶致液晶的前体混悬液包含以下组分
权利要求
1.一种溶致液晶的前体混悬液,其特征在于,所述前体混悬液包括溶致液晶材料、有机溶剂、油相和药物，所述油相在所述前体混悬液中的重量百分比为2 50%，所述药物在所述前体混悬液中的重量百分比为I 30%，所述溶致液晶材料与所述有机溶剂的重量比为 2 9 I。
2.根据权利要求1所述的溶致液晶的前体混悬液，其特征在于，所述油相为中链三甘油酯、油酸、大豆油、橄榄油、花生油、芝麻油中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的溶致液晶的前体混悬液，其特征在于，所述油相为重量百分比为3 10%的中链三甘油酯。
4.根据权利要求1所述的溶致液晶的前体混悬液，其特征在于，所述油相为重量百分比为30 40%的油酸。
5.根据权利要求1所述的溶致液晶的前体混悬液，其特征在于，所述油相为重量百分比为5 25%的大豆油、橄榄油、花生油或芝麻油。
6.根据权利要求1所述的溶致液晶的前体混悬液，其特征在于，所述溶致液晶材料与所述有机溶剂的重量比为4 9 I。
7.根据权利要求1-6任一项所述的溶致液晶的前体混悬液，其特征在于，所述溶致液晶材料为单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯或油烯基甘油酸酯。
8.根据权利要求1-6任一项所述的溶致液晶的前体混悬液，其特征在于，所述有机溶剂为乙醇、丙二醇、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、2-吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种或几种。
9.根据权利要求1-6任一项所述的溶致液晶的前体混悬液，其特征在于，所述药物为用于局部治疗的药物或治疗肿瘤的药物。
10.一种溶致液晶的前体混悬液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤将溶致液晶材料、油相、有机溶剂混合均匀，形成前体溶液，将药物研磨粉碎加入前体溶液中，混合均匀，即得；或将药物溶于有机溶剂中，高速剪切作用下逐渐加入油相、溶致液晶材料，混合均匀，即得；或将药物溶于油相、溶致液晶材料中，高速剪切作用下逐渐加入有机溶剂，混合均匀后， 即得。
全文摘要
本发明公开了一种溶致液晶的前体混悬液，所述前体混悬液包括溶致液晶材料、有机溶剂、油相和药物，所述油相在所述前体混悬液中的重量百分比为2～50％，所述药物在所述前体混悬液中的重量百分比为1～30％，所述溶致液晶材料与所述有机溶剂的重量比为2～9∶1。本发明的前体混悬液通过油相的加入，提高了混悬液的稳定性，减缓了沉降速率，同时也提高了所形成凝胶的强度和粘附力，在体内形成的凝胶更强地滞留于病灶部位，不轻易随机体的机械运动改变位置或破坏形状，使得药物的治疗得到有效的定位，且制备工艺简单，是一种具有良好前景的局部缓释给药系统。
文档编号A61P35/00GK103040741SQ20121058563
公开日2013年4月17日 申请日期2012年12月28日 优先权日2012年12月11日
发明者吴传斌, 黄心恬, 覃玲珍, 潘昕 申请人:中山大学