高分子组合物与高分子材料的制作方法
【专利摘要】本发明提供高分子组合物与高分子材料。一种高分子组合物，包括：具有羟基的高分子；以及组氨酸或组氨酸之衍生物接枝于该具有羟基的高分子上。
【专利说明】高分子组合物与高分子材料
【技术领域】
[0001]本发明系关于一种高分子组合物，且特别关于一种具有锌离子亲和力之高分子组合物，而此高分子组合物具有基质金属蛋白酶(matrixmetallopoateinases, MMPs)抑制功效，可直接以块状形式作为慢性伤口敷料或可用以处理医疗器材之表面，以使病患使用此慢性伤口敷料或医疗器材之时可改善组织发炎症状及/或促进伤口愈合。
【背景技术】
[0002]目前已知高活性及浓度之基质金属蛋白酶(matrixmetallopoateinases, MMPs)是造成慢性伤口迟迟未愈的主因。伤口的感染及发炎会引起组织大量分泌基质金属蛋白酶以分解与移除伤口床死亡的细胞与细菌，但基质金属蛋白酶活性过高也会新生组织的分解和生长因子的损伤，使伤口再度回到发炎期，而形成恶性循环无法愈合。上述情形于糖尿病患或其它病源性慢性病患之伤叶分常见，乃至造成病患之伤口恶化甚至截肢。此时具有基质金属蛋白酶抑制效果之敷料可降低局部基质金属蛋白酶活性，促进伤口愈合。
[0003]又,于各式炎症反应,如类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)及骨性关节炎(osteoarthritis)也均有组织大量分泌基质金属蛋白酶的情形。高活性之基质金属蛋白酶表现往往启动多种生化机制，为致病机转之一，造成软骨破坏。此外于冠状动脉疾病(如冠心病)和心肌损伤时，所产生具有活性之基质金属蛋白酶往往又进一步降解细胞外基质导致斑块和血管壁变薄乃至破裂。此时具有基质金属蛋白酶抑制效果之材料可作为缓解病症之功效。
[0004]此外，通常于血管新生、细胞迁移、组织新生重建时须有基质金属蛋白酶的生成以协助细胞外基质材料的降解。然而于肿瘤生成时，过量基质金属蛋白酶的活性表现会导致细胞外基底膜降解，而因此促进肿瘤的侵犯能力与移转能力随之上升，造成肿瘤细胞的扩散。此时具有抑制基质金属蛋白酶活性之抑制剂及材料之开发可有助于减少肿瘤血管新生与转移。
[0005]基质金属蛋白酶为一群含有锌离子，可分解大多数细胞外基质的多肽内切酶。其结构上含前区(prodomain)、催化中心、类血红素结合蛋白(hemopexin)作用区段及跨膜(transmembrane)四个作用区段(domain)所组成。现今已经发现超过25种之基质金属蛋白酶，其可约略分为四型，包括(I)胶原蛋白酶；(2)明胶酶；(3)基质溶素；与(4)膜型基质金属蛋白酶。可有效分解人体组织中富含的明胶、胶原蛋白、与蛋白多糖等，并且与组织形成、组织新陈代谢及发炎反应有关。基质金属蛋白酶于分泌生成时期，此时其活化位置的锌原子与胱氨酸结合，为非活化之状态，当多肽被切割之后打开，基质金属蛋白酶则成为有活性之形式。
[0006]目前研究针对基质金属蛋白酶的抑制方法主要有三种方法:(I)使用金属蛋白酶的组织抑制因子(tissue inhibitor ofmetalloproteinase)与基质金属蛋白酶血红素结合蛋白形成可逆、非共价键结合的复合物使其失去活性；(2)以肽或抗体方式直接抑制基质金属蛋白酶的活性表现；以及(3)使用与锌离子间具有高亲和性之分子以键结使酶失活。其螯合锌离子进而使基质金属蛋白酶失去活性的机制，系藉由磷、氮、硫、氧等带有未键结电子对(lone pairelectrons)之原子非常容易与过渡金属元素形成配位(coordination)形式。
[0007]由文献及近年相关产品研发方向显示，慢性伤口先进敷料开始诉求抑制基质金属蛋白酶活性以促进伤口床重建愈合。此类产品以开发和伤口床接触可抑制基质金属蛋白酶活性的生医材料为第三种抑制方法。以Systagenix公司的Promogran慢性伤口敷料为例，其氧化纤维素与胶原蛋白之组合基材可有效吸收伤口床渗出液，且藉由氧化纤维素酸根和锌离子的亲和力抑制酶活性。Smith &Nephew公司亦推出慢性伤口敷料Biostep其抑制机制乃是于基材中添加具有螯合锌离子作用之EDTA，由于基质金属蛋白酶必须藉由与锌离子的结合来维持其活化之状态，因此基材中游离之EDTA可有效降低锌离子浓度，甚而吸附含锌之基质金属蛋白酶使之失活。然而此螯合分子乃游离态存在，因此作用时间与效能易受限制。
[0008]因此目前亟需一种新的材料，其可长效抑制基质金属蛋白酶之活性。
【发明内容】
[0009]本发明提供一种高分子组合物，包括:具有羟基的高分子；以及组氨酸或组氨酸之衍生物接枝于该具有羟基的高分子上。
[0010]本发明还提供一种高分子材料，包括:高分子组合物，其包括:具有羟基的高分子；以及组氨酸或组氨酸之衍生物接枝于该具有羟基的高分子上。
[0011]本发明进一步提供一种医疗器材，包括:高分子组合物，其包括:具有羟基的高分子；以及组氨酸或组氨酸之衍生物接枝于该具有羟基的高分子上。
[0012]为了让本发明之上述和其它目的、特征、和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例，并配合所附图示，作详细说明如下:
【专利附图】
【附图说明】
[0013]图1显示形成本发明高分子组合物之一实施例；
[0014]图2显示本发明高分子组合物的应用方式；
[0015]图3显示不同浓度的Boc组氨酸对基质金属蛋白酶-9的抑制率；
[0016]图4显示不同浓度之聚乙烯醇接枝组氨酸衍生物“PVA-g-BocHis”(实施例1之Lotl)对基质金属蛋白酶-9的抑制率；
[0017]图5显示聚乙烯醇接枝组氨酸衍生物“PVA-g-BocHis”(实施例1之Lotl)所形成之薄膜对基质金属蛋白酶-9的抑制率；
[0018]图6显示聚乙烯醇接枝组氨酸衍生物“PVA-g-BocHis”(实施例1之Lot2)所形成之薄膜对基质金属蛋白酶-9的抑制率；
[0019]图7显示聚乙烯醇接枝组氨酸衍生物“PVA-g-BocHis”(实施例1之Lot2)所形成之薄膜Lotl-1与Lot 1-2对基质金属蛋白酶-9的抑制率；
[0020]图8显示聚乙烯乙烯醇接枝组氨酸衍生物“EVOH-g-BocHis”(实施例2之Lot3与Lot4)所形成之薄膜对基质金属蛋白酶-9的抑制率；
[0021]图9显示羟丙基甲基纤维素接枝组氨酸衍生物“HPMC-g-BocHis”(实施例3之Lot5)所形成之薄膜对基质金属蛋白酶-9的抑制率；
[0022]图10显示羟丙基甲基纤维素接枝组氨酸衍生物“HPMC-g-BocHis”(实施例3之Lot6)所形成之薄膜对基质金属蛋白酶-9的抑制率；
[0023]图11显示羟丙基甲基纤维素接枝组氨酸衍生物“HPMC-g-BocHis”(实施例3之Lot6与Lot7)所形成之薄膜对基质金属蛋白酶-9的抑制率；
[0024]图12显示聚乙烯乙烯醇接枝组氨酸衍生物薄膜样品(Lot 3)对基质金属蛋白酶-9之长效抑制效能评估的结果；
[0025]图13显示经组氨酸含浸处理之基材(EVOH-c-BocHis)以及聚乙烯乙烯醇接枝组氨酸衍生物薄膜样品(Lot 4)之长效抑制效能评估的结果。
[0026]图14显示接枝组氨酸衍生物薄膜样品对动物实验糖尿病鼠伤口渗出液中基质金属蛋白酶-9之活性评估结果。
[0027]【主要组件符号说明】
[0028]101~具有羟基的高分子；
[0029]103~组氨酸或组氨酸之衍生物；
[0030]105 ~基材；
[0031]S1~混杂、涂布、含浸制程。
【具体实施方式】
[0032]在本发明一实施例中，本发明提供高分子组合物，其具有锌离子亲和力，并具有抑制基质金属蛋白酶(matrix metal lopoateinases, MMPs)之活性的功效。参见图1。图1显示形成本发明高分子组合物之一实施例。于图1中显示，组氨酸或组氨酸之衍生物103被接枝于具有羟基的高分子101上而形成本发明高分子组合物。
[0033]由图1可知，本发明之高分子组合物可包括具有羟基的高分子101与组氨酸或组氨酸之衍生物103接枝于具有羟基的高分子101上。本发明高分子组合物具有锌离子亲和力，并具有抑制基质金属蛋白酶之活性的功效。在一实施例中，可被本发明高分子组合物所抑制之基质金属蛋白酶可包括，但不限于基质金属蛋白酶-1、基质金属蛋白酶-2、基质金属蛋白酶-8、基质金属蛋白酶-9及/或基质金属蛋白酶-13。
[0034]于本发明之高分子组合物中，组氨酸或组氨酸之衍生物为约0.r99wt%0
[0035]于本发明之高分子组合物中，羟基的高分子可包括合成高分子或天然高分子，而上述合成高分子或天然高分子可包括线性高分子或具有支链之高分子。
[0036]在一实施例中，上述合成高分子可为线性合成高分子。上述线性合成高分子之例子可包括聚烯烃基二醇(polyalkylene glycol)、聚乙烯醇(polyvinylalcohol, PVA)、聚醋酸乙烯酯(polyvinyl acetate, PVAc)、乙烯醇-醋酸乙烯酯共聚合物(poly (vinyl alcohol-co-vinylacetate))、乙烯-乙烯醇共聚物(poly (ethylenevinyl-co-alcohol, EVOH))其衍生物与上述之组合等,但不限于此。
[0037]又，在一实施例中，于本发明高分子组合物中，上述羟基的高分子可为天然高分子，而天然高分子可包括多糖高分子。适用于本发明高分子组合物之多糖高分子可包括，但不限于，透明质酸(hyaluronic acid)、淀粉(starch)、纤维素(cellulose)、甲基纤维素(methylcellulose)、轻丙基纤维素(hydroxypropyl cellulose)、轻丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose)、氧化纤维素(oxidizedcellulose)、葡聚糖(dextran)、硬葡聚糖(scleroglucan)、几丁质(chitin)、几丁聚醣(chitosan)、卡德兰胶(crudlan)、褐藻胶(alginate)、角叉藻胶(carrageenan)、果胶(pectin)、阿拉伯树胶(gum Arabic)、关华豆胶(guar gum)、结兰胶(gellan)、普路兰(pullulan)、软骨素(chondroitin sulfate)、肝素(heparin)或硫酸角蛋白(keratin sulfate)或其衍生物
坐寸O
[0038]而于本发明高分子组合物中，组氨酸及其组氨酸衍生物因其具有保有孤电子对(lone pair)之氮，所以可进行螯合锌离子之作用。上述组氨酸之衍生物可包括⑴-保护组氨酸衍生物，但不限于此。上述N°-保护组氨酸衍生物的例子可包括，但不限于Na-Boc-组氨酸(Na-Boc-histidine)、Na-Cbz-组氨酸(Na-Cbz-histidine) > Na -Fmoc-组氨酸(Na-Fmoc-histidine)与 Na-Ac-组氨酸(Na-Ac-histidine)等。
[0039]于本发明高分子组合物中，该上述组氨酸或组氨酸之衍生物可直接接枝于具有羟基的高分子上，或可藉由间连剂接枝于具有羟基的高分子上。
[0040]在一实施例中，组氨酸或组氨酸之衍生物为直接接枝于具有羟基的高分子上。于此实施例中，上述组氨酸或组氨酸之衍生物可以化学共价键结直接接枝于具有羟基的高分子上，而上述化学共价键结可包括酯键或胺基甲酸乙酯，但不限于此。酯键键结将组氨酸或组氨酸之可质子化官能基团取代于具有羟基的高分子的羟基。 [0041]于一特定实施例中，本发明高分子组合物包括具有羟基的高分子与组氨酸之衍生物直接接枝于上述具有羟基的高分子上，其中上述具有羟基的高分子包括聚乙烯醇、乙烯-乙烯醇共聚物、透明质酸、纤维素或羟丙基甲基纤维素，而上述组氨酸之衍生物为Na-Boc-组氨酸。
[0042]在另一实施例中，上述组氨酸或组氨酸之衍生物可藉由间连剂(spacer)接枝于具有羟基的高分子上，而适用于本发明之间连剂的例子，可包括聚乙烯乙二醇类、烷类碳链等，但不限于此。
[0043]本发明高分子组合物之基质金属蛋白酶抑制率可达10-100%。在一实施例中，本发明高分子组合物对基质金属蛋白酶-9之抑制率可达约20.39%-62.15%。
[0044]本发明高分子组合物的应用方式可参见图2，但不限于此。图2显示，包含具有羟基的高分子101与接枝于具有羟基的高分子101之组氨酸或组氨酸之衍生物103的本发明高分子组合物藉由混杂、涂布、含浸制程SI而与基材105结合使用。
[0045]本发明高分子组合物可以混杂方式分布于基材内或医疗器材之表面及/或内部。
[0046]或者，本发明高分子组合物可形成溶液。在一实施例中，上述溶液可被直接加工为块材，而此块材可用于医疗用途，但不限于此。
[0047]在另一实施例中，上述溶液可被用以处理基材或医疗器材以物理吸附于该基材或医疗器材之表面。于此实施例中，基材之材料可包括，但不限于，多糖类(例如，纤维素及其衍生物、透明质酸及其衍生物等)、聚氨基甲酸酯类、聚乙烯醇类、乙烯-乙烯醇共聚物、聚丙烯类等，或上述之组合，而医疗器材的例子可包括，例如伤口敷料、组织替代物、组织工程支架、血液接触装置与导管等，但不限于此。
[0048]在本发明另一实施例中，本发明还提供一种高分子材料，其包括上述本发明之高分子组合物，而上述本发明之高分子组合物具有锌离子亲和力，并具有抑制基质金属蛋白酶之活性的功效。由于本发明之高分子材料包含有具有抑制基质金属蛋白酶之活性的功效的高分子组合物，因此其可用于医疗以用以改善病患组织发炎之症状及/或促进伤口愈合，但不限于此。
[0049]在一实施例中，高分子材料本发明高分子材料可更包括基材。于此实施例中，于本发明高分子材料中，高分子组合物可与基材混杂或者是高分子组合物物理吸附于基材之表面或内以形成医疗器材。
[0050]上述基材之材料的例子，可为多糖类(例如，纤维素及其衍生物、透明质酸及其衍生物等)、聚氨基甲酸酯类、聚乙烯醇类、乙烯-乙烯醇共聚物、聚丙烯类等，或上述之组合，但不限于此。此外，上述医疗器材可包括，但不限于伤口敷料、组织替代物、组织工程支架、血液接触装置或导管等。
[0051]【实施例】
[0052]实施例1
[0053]聚乙烯醇接枝组氨酸衍生物“PVA-g-BocHis”的合成
[0054]聚乙烯醇接枝组氨酸衍生物“PVA-g-BocHis”的结构如下方式(I)所示:
【权利要求】
1.一种高分子组合物，包括: 具有羟基的高分子；以及 组氨酸或组氨酸之衍生物接枝于该具有羟基的高分子上。
2.如权利要求1所述之高分子组合物，而该组氨酸或该组氨酸之衍生物为约0.r99wt%0
3.如权利要求1所述之高分子组合物，其中该具有羟基的高分子包括合成高分子或天然高分子。
4.如权利要求3所述之高分子组合物，其中该合成高分子或该天然高分子包括线性高分子或具有支链之高分子。
5.如权利要求3所述之高分子组合物，其中该合成高分子为线性合成高分子。
6.如权利要求5所述之高分子组合物，其中该线性合成高分子包括聚烯烃基二醇(polyalkylene glycol)、聚乙烯酉享(polyvinylalcohol, PVA)、聚醋酸乙烯酯(polyvinylacetate, PVAc)、乙烯醇-醋酸乙烯酯共聚合物(poly (vinyl alcohol-co-vinylacetate))、乙烯-乙烯醇共聚物(poly (ethylene vinyl-co-alcohol，EVOH))或其组合。
7.如权利 要求3所述之高分子组合物，其中该天然高分子包括多糖高分子。
8.如权利要求7所述之高分子组合物,其中该多糖高分子包括透明质酸(hyaluronicacid)、淀粉(starch)、纤维素(cellulose)、甲基纤维素(methylcellulose)、轻丙基纤维素(hydroxypropyl cellulose)、轻丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose)、氧化纤维素(oxidized cellulose)、葡聚糖(dextran)、硬葡聚糖(scleroglucan)、几丁质(chitin)、几丁聚醣(chitosan)、卡德兰胶(crudlan)、褐藻胶(alginate)、角叉藻胶(carrageenan)、果胶(pectin)、阿拉伯树胶(gum Arabic)、关华豆胶(guar gum)、结兰胶(gellan)、普路兰(pullulan)、软骨素(chondroitin sulfate)、肝素(heparin)或硫酸角蛋白(keratin sulfate)。
9.如权利要求1所述之高分子组合物，其中该组氨酸之衍生物为N°-保护组氨酸衍生物。
10.如权利要求9所述之高分子组合物，其中该⑴-保护组氨酸衍生物包括^-80(3-组氨酸(Na-Boc-histidine)、Na-Cbz-组氨酸(Na-Cbz-histidine)、Na -Fmoc-组氨酸(Na-Fmoc-histidine)或 Na-Ac-组氨酸(Na-Ac-histidine)。
11.如权利要求1所述之高分子组合物，其中该组氨酸或该组氨酸之衍生物为直接接枝于该具有羟基的高分子上，或藉由间连剂接枝于该具有羟基的高分子上。
12.如权利要求11所述之高分子组合物，其中该组氨酸或该组氨酸之衍生物为直接接枝于该具有羟基的高分子上。
13.如权利要求12所述之高分子组合物，其中该组氨酸或该组氨酸之衍生物为以化学共价键结直接接枝于该具有羟基的高分子上。
14.如权利要求13所述之高分子组合物，其中该化学共价键结包括酯键或胺基甲酸乙酯。
15.如权利要求12所述之高分子组合物，其中该具有羟基的高分子为聚乙烯醇、乙烯-乙烯醇共聚物、透明质酸、纤维素或羟丙基甲基纤维素，而该组氨酸之衍生物Na-Boc-组氨酸。
16.如权利要求11所述之高分子组合物，其中该组氨酸或该组氨酸之衍生物为藉由该间连剂接枝于该具有羟基的高分子上。
17.如权利要求16所述之高分子组合物，其中该间连剂包括聚乙烯乙二醇类或烷类碳链。
18.如权利要求1所述之高分子组合物，其中该高分子组合物以混杂方式分布于基材内或医疗器材之表面及/或内部。
19.如权利要求1所述之高分子组合物，其中该高分子组合物形成溶液。
20.如权利要求19所述之高分子组合物，其中该溶液被直接加工为块材。
21.如权利要求19所述之高分子组合物，其中该溶液被用以处理基材或医疗器材以物理吸附于该基材或医疗器材之表面。
22.如权利要求21所述之高分子组合物，其中该基材之材料为多糖类、聚氨基甲酸酯类、聚乙烯醇类、乙烯-乙烯醇共聚物、聚丙烯类或上述之组合。
23.如权利要求21所述之高分子组合物，其中该医疗器材包括伤口敷料、组织替代物、组织工程支架、血液接触装置或导管。
24.一种高分子材料，包括: 高分子组合物，其包括: 具有羟基的高分子；以及 组氨酸或组氨酸之衍生物接枝于该具有羟基的高分子上。
25.如权利要求24所述之高分子材料，更包括基材,其中该高分子组合物与该基材混杂或该高分子组合物物理吸附于该基材之表面或内以形成医疗器材。
26.如权利要求25所述之高分子材料，其中该基材之材料包括多糖类、聚氨基甲酸酯类、聚乙烯醇类、乙烯-乙烯醇共聚物、聚丙烯类或上述之组合。
27.如权利要求25所述之高分子材料，其中该医疗器材包括伤口敷料、组织替代物、组织工程支架、血液接触装置或导管。
【文档编号】A61L27/34GK103893813SQ201210586655
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年12月28日 优先权日:2012年12月28日
【发明者】施亭宇, 邓泽民, 王嘉淳, 陈毓华, 陈瑞祥, 杨梅如, 江淑芳, 陈燕春, 张家霓 申请人:财团法人工业技术研究院