一种可快速溶解的注射药制剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种提高紫杉醇水溶性的注射药制剂，该药物制剂主要包括紫杉醇或多烯紫杉醇、载体透明质酸、稀释剂葡萄糖或甘露醇以及其他成分如丙二醇、乙醇和非离子表面活性剂组成。本发明的制剂优点是具有靶向作用，提高了紫杉醇水溶性的同时，减少了全身的毒副作用。
【专利说明】一种可快速溶解的注射药制剂
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种提高紫杉醇水溶性的方法，具体地说，是提供一种可快速溶解的含HA的紫杉醇的注射药制剂，属于医药领域。
【背景技术】
[0002]从植物中分离寻找新的抗肿瘤活性成分，已成为国内外抗癌药物研究的重要方法。对已取得的活性成分进行结构修饰，合成系列衍生物，是寻找疗效更好的药物的重要发展方向，紫杉烷类抗肿瘤药的研究是其中最为突出的代表。1963年，美国国家肿瘤研究所(NCI)对短叶红豆杉(美国紫杉的一种)的树皮提取物进行活性筛选研究中发现其有较强的细胞毒作用；1967年，Dr.Wall从提取物中分离得到抗肿瘤活性成分-紫杉醇，并于1971年确证了紫杉醇的化学结构。实验研究表明紫杉醇具有显著的抗乳腺癌和黑色素瘤的活性。1977年，NCl对紫杉醇进行了广泛的抗肿瘤临床前研究。1979年，Horwitz报道了紫杉醇独特的作用机制，即促进微管蛋白在微管的不可逆聚集合成，使微管束的正常动态再生受阻，细胞在有丝分裂时不能形成正常的有丝分裂纺锤体，从而抑制细胞分裂和增殖。紫杉醇这一独特作用机制的发现是紫杉烷类发展过程中的一个重要的里程碑，促进了包括紫杉醇在内的紫杉烷类化合物的研究和发展。
[0003]一直以来，紫杉醇的发展受到两个主要问题的困扰:一是天然来源有限；药用植物紫杉在全球分布范围较窄，生长极为缓慢，且紫杉醇主要存在于树皮中，因此在种植与药材收购、提取 等环节都存在不少的困难。因此极易造成人们在重大利益驱使下的无序开伐，导致环境破坏和物种灭绝。二是紫杉醇水溶性极低。作为抗肿瘤药，其临床有效性促进了它的广泛研究，但极低的水溶性(0.25yg / mL)也是紫杉醇临床应用的极大障碍。临床使用的紫杉醇是溶予含有Cremophor EL(—种多乙氧代蓖麻油)的乙醇中,这种赋形剂给临床患者带来一系列的副作用，该类制剂最大的副作用是严重的过敏反应如面红、心跳过速、呼吸困难、皮疹等。为减少上述药物的毒副作用，我们发现了具有靶向作用的高分子载体透明质酸，由其与紫杉烷类抗癌药物进行组合，可以促使药物直接富积到癌细胞周围，使得肿瘤组织的药物浓度明显提高，并抑制了癌细胞的转移。从而减少了药物对全身的毒性，又提闻了疗效。
[0004]透明质酸是体内存在的一类多糖，它具有润滑关节保持水分，缓解冲击的作用，主要存在于关节腔和眼玻璃体及细胞间质中。由于其粘度很大，一般用于关节炎症、眼科用药、缓释给药和定位注射给药。最近的文献资料和实验表明不同分子量的透明质酸在抑制肿瘤的生长和转移中起到了不同的作用。由于在癌细胞的表面有大量的HA特异性受体，所以，用外界注射以一定分子量的HA为基质的抗癌药可以达到靶向和抗癌细胞转移作用，增加疗效、降低毒副作用。由于HA的分子量较大，其溶解速度很慢，需要12小时才能溶解，给注射剂带来很大困难。关键是如何使制剂中的HA在几分钟之内与药物一起溶解，并在生理盐水或5%的葡萄糖或林格溶液中稳定放置48小时，适合注射给药的要求。为此我们发现利用透明质酸的组合为可以达到此目的。
【发明内容】
[0005]本发明目的是提供一种可快速溶解的含HA的紫杉醇的注射药制剂，该药物制剂具有良好的靶向性，在提高了紫杉醇的水溶性同时，比现有的制剂对人体毒性小。
[0006]本发明药制剂是由下列化合物及其用量组成，在使用前后用生理盐水或葡萄糖溶液或林格溶液进行稀释后即可。
【权利要求】
1.一种提高紫杉醇水溶性的注射药制剂，其特征是:该制剂由下列化合物用用量组成: 紫杉醇或多西紫杉醇:10~200mg 乙醇: 10~100mL 透明质酸:200mg~3.0g 葡萄糖或甘露醇:200mg~30.0g 丙二醇: 200 ~1000mg 柠檬酸或碳酸氢钠:I~20mg Cremophor EL 或 土温-80 或 HS-15: 0-25.0g。
2.根据权利要求1所述的一种提高紫杉醇水溶性的注射药制剂，其特征是:紫杉醇:透明质酸为1:5-10 (w/w)透明质酸:丙二醇:葡萄糖或甘露醇为1:1-3:5-101:5-10 (w/w)根据权利要求1所述的一种提高紫杉醇水溶性的注射药制剂，其特征是:上述化合物在使用前后用生理盐水或 葡萄糖溶液或林格溶液进行稀释后即可。
【文档编号】A61K31/337GK103893111SQ201210586709
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年12月30日 优先权日:2012年12月30日
【发明者】段金华 申请人:天津万亚通科技有限公司