葡萄糖衍生物与苯丙氨酸复合物、晶体、制备方法及应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了葡萄糖衍生物与苯丙氨酸复合物、晶体、制备方法及应用。化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体的X-射线粉末衍射，当衍射角为2θ时，在11.233，11.72，14.514，16.805，17.389，18.062，18.781，19.942，20.75，21.841，22.455，23.627，24.04，24.937，28.083，29.752和33.668处有特征峰。上述共晶晶体在制备治疗和/或预防由钠依赖的葡萄糖转运蛋白SGLT引起的疾病和/或症状、治疗和/或预防代谢失调症、治疗和/或预防胰腺β-细胞的退化，或用于改善和/或恢复胰腺β-细胞功能性疾病的药物中的应用。
【专利说明】葡萄糖衍生物与苯丙氨酸复合物、晶体、制备方法及应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及葡萄糖衍生物与苯丙氨酸复合物、晶体、制备方法及应用。
【背景技术】
[0002]钠依赖的葡萄糖转运蛋白(sodium- glucose co-transporters, SGLTs)在维持人体血糖稳定中起着关键作用。SGLTs已在肠(SGLTl)和肾(SGLTl和SGLT2)中发现。肾SGLT从肾滤过液中再吸收葡萄糖，从而防止血糖从尿中丢失。SGLT2转运肾再吸收葡萄糖的98%，而SGLTl只占其余的2%。抑制SGLT2活性，可以特异性地抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，而增加葡萄糖在尿中的排泄，对糖尿病患者来说也就可能使其血浆葡萄糖正常化。因此，SGLT特别是SGLT2抑制剂是很有前景的候选抗糖尿病药物(Handlon，A.L.，ExpertOpin.Ther.Patents(2005) 15(11):1531-1540)。
[0003]到目前为止，已有很多药物公司先后开发了一系列SGLT2抑制剂。参见，例如，Handlon, A.L., Expert Opin.Ther.Patents(2005) 15(11):1531-1540 ；ffilliam N.ff.,Journal of Medicinal Chemistry, 2009, Vol.52, N0.7,1785-1794;Chao, E.C.等，NatureReviews Drug Discovery，2010，Vol.9，N0.7，551-559。芳基糖苷作为 SGLT2 抑制剂也可由下列专利申请案中已知，W001/27128、W002/083066、W003/099836、US2003/0114390、W004/063209.W0
[0004]2005/012326、US2005/0209 166、US2006/0 122 I 26、W02006/0 1 1502、US2007/0293690、W02008/034859、W02008/122014、与 W02009/026537。
[0005]SGLT2 抑制剂(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-氯-3- (4- ((3-氟氧杂环丁烷 _3_ 基)甲氧基)苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(下文中指“化合物A”)描述在国际专利申请书W02012/109996中并具有如式A的化学结构:
[0006]
【权利要求】
1.一种如式I所示的化合物A.L-苯丙氨酸复合物，所述的化合物A.L-苯丙氨酸复合物由化合物A与L-苯丙氨酸组成，所述的化合物A与L-苯丙氨酸的摩尔比为1:2，
2.如权利要求1所述的化合物A.L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体，其特征在于:所述的复合物的共晶晶体的X-射线粉末衍射，当衍射角为2 Θ时，在11.233，11.72，14.514，16.805，17.389，18.062，18.781，19.942,20.75,21.841,22.455,23.627,24.04,24.937，28.083,29.752和33.668处有特征峰，2 Θ误差范围为±0.1，其中所述X-射线粉末衍射光谱使用Cu-Ka i辐射。
3.如权利要求1所述的化合物A.L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体，其特征在于:所述的复合物的共晶晶体的X-射线粉末衍射，当衍射角为2 Θ时，在11.233，11.72，12.443，14.514，16.805，17.389，18.062，18.781，19.942,20.188,20.75,21.841,22.455,23.627，24.04，24.937,26.01,28.083,28.907,29.752,30.147,31.78,33.668 和 36.472 处有特征峰，2 Θ误差范围为±0.1，其中所述X-射线粉末衍射光谱使用Cu-K a I辐射。
4.如权利要求2或3所述的化合物A.L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体的制备方法，其特征在于包括以下步骤:将化合物A的溶液与L-苯丙氨酸的溶液混合，冷却，析晶，得到化合物A.L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体即可，
5.如权利要求4所述的化合物A.L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体的制备方法，其特征在于:所述的L-苯丙氨酸与所述的化合物A的摩尔比为1 1~10:1，优选1:1~5:1，进一步优选1:1~2:1。
6.如权利要求4所述的化合物A.L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体的制备方法，其特征在于:所述的化合物A的溶液中，溶剂为丙酮、乙酸乙酯、乙醇和水中的一种或多种；所述的化合物A与所述的溶剂的质量体积比优选25mg/mL~400mg/mL ;所述的化合物A与溶剂形成的溶液的温度优选30°C~120°C，进一步优选60°C~90°C。
7.如权利要求4所述的化合物A.L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体的制备方法，其特征在于:所述的化合物A的溶液还通过微孔滤膜过滤，再与L-苯丙氨酸的溶液混合；所述的微孔滤膜的孔径优选0.45 μ m ;所述的微孔滤膜优选尼龙膜，更优选孔径为0.45 μ m的尼龙膜。
8.如权利要求4所述的化合物A.L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体的制备方法，其特征在于:与L-苯丙氨酸形成溶液的溶剂为水；所述的L-苯丙氨酸与水的质量体积比优选10mg/mL~400mg/mL,进一步优选25mg/mL~400mg/mL ;所述的L-苯丙氨酸与溶剂形成的溶液时的温度优选3(0-l20°C，进一步优选60°C~90°C。
9.如权利要求2或3所述的化合物A.L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体的制备方法，其特征在于:所述的混合为涡旋混合、磁力搅拌混合或震荡混合；所述的混合的时间为I分钟~30分钟，进一步优选1分钟~10分钟；所述的冷却的方式，采用自然冷却或快速冷却；所述的冷却的速度优选1°C /h~20°C /h，进一步优选5°C /h~100°C /h。
10.如权利要求2或3所述的化合物A*L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体的制备方法，其特征在于包括下列操作步骤:析晶后，过滤、洗涤并干燥。
11.如权利要求2或3所述的化合物A.L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体在制备治疗和/或预防由钠依赖的葡萄糖转运蛋白SGLT引起的疾病和/或症状的药物中的应用。
12.如权利要求2或3所述的化合物A.L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体在制备治疗和/或预防胰腺β_细胞的退化的药物，或用于改善和/或恢复胰腺β_细胞功能性疾病的药物中的应用。
【文档编号】A61K31/351GK103910719SQ201210594547
【公开日】2014年7月9日 申请日期:2012年12月31日 优先权日:2012年12月31日
【发明者】许祖盛, 施斌, 任宏伟 申请人:上海璎黎科技有限公司