葡萄糖衍生物和脯氨酸的复合物、晶体、制备方法及应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了葡萄糖衍生物和脯氨酸复合物、晶体、制备方法及应用。所述的共晶晶体的X-射线粉末衍射图，当衍射角为2θ时，特征衍射峰含有：4.339，11.499，12.835，13.921，15.294，16.212，16.804，17.154，18.335，19.274，19.982，22.710，23.218，24.885，27.940，29.612和30.313，2θ误差范围±0.1。该制备方法：将化合物A的溶液与L-脯氨酸溶液混合，冷却析晶。本发明还提供了该晶体在制备药物中的应用。本发明共晶晶体水溶性高、吸湿性低、稳定性高，适于制备各种剂型制剂。式I
【专利说明】葡萄糖衍生物和脯氨酸的复合物、晶体、制备方法及应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种葡萄糖衍生物和脯氨酸的复合物、共晶晶体、制备方法及应用；具体涉及一种(2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-(4-氯-3-(4-((3-氟氧杂环丁烧-3-基)甲氧基)节基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇?双(L-脯氨酸)复合物、共晶晶体、制备方法及应用。
【背景技术】
[0002]钠依赖的葡萄糖转运蛋白(sodium- glucose co-transporters, SGLTs)在维持人体血糖稳定中起着关键作用。SGLTs已在肠(SGLTl)和肾(SGLT1和SGLT2)中发现。肾SGLT从肾滤过液中再吸收葡萄糖，从而防止血糖从尿中丢失。SGLT2转运肾再吸收葡萄糖的98%，而SGLTl只占其余的2%。抑制SGLT2活性，可以特异性地抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，而增加葡萄糖在尿中的排泄，对糖尿病患者来说也就可能使其血浆葡萄糖正常化。因此，SGLT特别是SGLT2抑制剂是很有前景的候选抗糖尿病药物(Handlon，A.L.，ExpertOpin.Ther.Patents(2005) 15(11):1531-1540)。
[0003]到目前为止，已有很多药物公司先后开发了一系列SGLT2抑制剂。参见，比如，Handlon, A.L., Expert Opin.Ther.Patents (2005) 15 (11): 1531-1540 ；ff i 11 iamN.ff., Journal of Medicinal Chemistry, 2009, Vol.52, N0.7, 1785-1794; Chao, E.C.等，Nature Reviews Drug Discovery, 2010，Vol.9，N0.7，551-559。芳基糖苷作为 SGLT2抑制剂也可由下列专利申请案中已知，W001/27128、W002/083066、W003/099836、US2003/0114390、W004/063209, W02005/012326, US2005/0209166, US2006/0122126、W02006/011502,US2007/0293690、W02008/034859、W02008/122014、与 W02009/026537。
[0004]SGLT2 抑制剂(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-氯-3- (4- ((3-氟氧杂环丁烷 _3_ 基)甲氧基)苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(下文中指“化合物A”)描述在国际专利申请书W02012/109996中并具有如式A的化学结构:
[0005]
【权利要求】
1.一种如式I所示的葡萄糖衍生物和L-脯氨酸的复合物，其特征在于:所述的复合物由化合物A与L-脯氨酸组成，所述的化合物A与L-脯氨酸的摩尔比为1:2 ;其结构如下所示:
2.一种如权利要求1所述的葡萄糖衍生物和L-脯氨酸的复合物的共晶晶体，其特征在于:所述的共晶晶体的X-射线粉末衍射，当衍射角为2 Θ时，在4.339±0.1、15.294±0.1、16.804±0.1,18.335±0.1,19.274±0.1,19.982±0.1,23.218±0.I 和 24.885±0.I 处有特征衍射峰，其中所述X-射线粉末衍射光谱使用Cu-K a i辐射。
3.—种如权利要求1所述的葡萄糖衍生物和L-脯氨酸的复合物的共晶晶体，其特征在于:所述的共晶晶体的X-射线粉末衍射，当衍射角为2 Θ时，在4.339±0.1，11.499±0.1，12.835 + 0.1, 13.921 + 0.1, 15.294 + 0.1, 16.212±0.I, 16.804±0.1，17.154±0.1，18.335 + 0.1, 19.274±0.1, 19.982 + 0.1,22.710±0.1,23.218 ±0.1,24.885 + 0.1，27.940±0.1,29.612±0.1和30.313±0.1处有特征衍射峰，其中所述X-射线粉末衍射光谱使用Cu-Ka j辐射。
4.如权利要求2或3所述的共晶晶体的制备方法，其特征在于包括如下步骤:将化合物A的溶液与L-脯氨酸溶液混合，冷却，析晶，即可；
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于:所述的制备方法中，还包括将化合物A的溶液先进行微孔滤膜过滤，再将滤液与L-脯氨酸溶液混合；所述的微孔滤膜为孔径为0.45 μ m的尼龙膜。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于:所述的化合物A的溶液与L-脯氨酸溶液混合的温度为30°C~80°C。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于:所述的化合物A的溶液与L-脯氨酸溶液混合的温度为55°C~65°C。
8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于:所述的化合物A的溶液的浓度为25mg/mL^OOmg/mL ;所述的95%乙醇水溶液与L-脯氨酸的体积质量比为9Omg/mL"l2Omg/mL。
9.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于:所述的制备方法中，L-脯氨酸为化合物A的摩尔量的1-2倍；所述的混合为涡旋混合、磁力搅拌混合或震荡混合；所述的混合的时间为f30min ;所述的冷却的温度为冷却至室温即可；所述的室温为10°C~30°C。
10.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于:所述的化合物A的溶液中，溶剂为丙酮、乙酸乙酯、乙醇、水和乙腈中的一种或多种。
11.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于:所述的冷却的速度为1-20°C/h。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于:所述的冷却的速度为5~10°C/h。
13.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于:所述的冷却和析晶在搅拌的条件下进行。
14.一种如权利要求2所述的共晶晶体在制备治疗和/或预防由钠依赖的葡萄糖转运蛋白SGLT引起的疾病和/或症状的药物，或制备治疗和/或预防代谢失调症的药物中的应用。
15.一种如权利要求2所述的共晶晶体在制备预防胰腺β-细胞的退化的药物，或改善和/或恢复胰腺β-细胞功能性的药物中的应用。
【文档编号】A61P3/10GK103910769SQ201210594549
【公开日】2014年7月9日 申请日期:2012年12月31日 优先权日:2012年12月31日
【发明者】许祖盛, 施斌, 任宏伟 申请人:上海璎黎科技有限公司